O papel de amiloides cerebrais em pessoas com AIDS e sua relação com a terapia antirretroviral – resenha de artigo da “IUBMB life” – por Fabiana Braga.

O papel de amiloides cerebrais em pessoas com AIDS e sua relação com a terapia antirretroviral – resenha do artigo ”Amyloid beta accumulation in HIV-1-infected brain: The role of the blood brain barrier”, publicado em Dezembro de 2012, na “IUBMB life” – por Fabiana Braga.

antirretrovirales

AIDS e a terapia antirretroviral.

      Nos últimos anos ocorreram enormes avanços quanto ao tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), destacando – se a introdução da terapia antirretroviral (TAR). O artigo traz uma dualidade superficial sobre essa terapia, usada desde a década de 90. Muitos pacientes HIV-1 infectados sobreviveram por mais de 20 anos, levando a uma mudança na epidemiologia do vírus. Prevê-se, até 2015, que metade deles será de 50 anos ou mais – sobrevida considerada alta se comparada com a no início da descoberta da doença, na década de 80. Assim, devido a essa mudança epidemiológica, a resposta de saúde para a epidemia de HIV/AIDS nos países ocidentais enfrenta novos desafios.1

      Inicialmente, a deposição de amiloides no cérebro infectado por HIV é uma temática bastante discutida pelos autores. Beta-amiloide é um peptídeo de 36 a 43 aminoácidos, sintetizado a partir da proteína precursora beta-amiloide (APP). O metabolismo dessas proteínas é amplamente estudado na doença de Alzheimer (neurodegenerativa, progressiva e irreversível, atingindo memória e outras funções mentais), em que a deposição e desenvolvimento de placas Aβ são componentes essenciais da patogênese.2,3 Tais placas são formadas quando pedaços da  beta-amiloide se agrupam – a Aβ é quimicamente “pegajosa” e se junta, aos poucos, formando as placas.

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Desenhos esquemáticos das placas entre as células neuronais.

      Estudos recentes, entretanto, demonstraram que o acúmulo da APP foi observado nos casos de encefalite causada pelo HIV, enfatizando que a lesão axonal generalizada é uma característica nos cérebros de indivíduos com AIDS. Do mesmo modo, foi encontrado um aumento da prevalência de placas amiloides no córtex do cérebro infectado, quando comparados a grupos controles (de mesma idade) não – infectados pelo HIV. Sugere-se, então, que uma resposta inflamatória no cérebro devido à infecção por HIV-1 pode facilitar a formação das placas amiloides, relacionando a AIDS com essas proteínas.

      Posteriormente, outros relatórios também evidenciaram o aumento da deposição de amiloide no cérebro dos pacientes HIV-1 infectados, sendo que a idade do paciente correlacionou-se com a deposição intracelular de beta-amilóide (Aβ). A desordem neurocognitiva associada ao HIV (HAND) em idosos tem sido relacionada, em parte, com beta-amiloidose precoce, mostrando que a deposição de Aβ afeta o resultado clínico da infecção pelo vírus.

      Um dos possíveis mecanismos envolvidos na progressão do HIV em idades mais avançadas envolve os efeitos do vírus no cérebro. Eles podem aumentar os níveis de Aβ através da progressão de sua síntese, diminuição da sua degradação, ou mudança de seus mecanismos de transporte através da barreira hematoencefálica (BHE), resultando em acúmulo da proteína no cérebro.

      Mediadores inflamatórios induzidos pelo HIV-1, tais como CCL2/MCP-1, produzidos durante o neuroinflamação crônica, podem igualmente contribuir para o aumento dos níveis de Aβ no cérebro. Nos estudos in vitro, realizados para o artigo, a proteína Tat do HIV-1 (facilitadora da transcrição do vírus) e o HIV em si causaram um aumento na atividade de vários promotores de genes inflamatórios e suas proteínas expressas, o que poderia facilitar o acúmulo de Aβ.

      Moléculas pró-inflamatórias, Aβ , e proteínas secretadas pelo vírus tais como a gp120 e a Tat podem ter efeitos neurotóxicos, via excitotoxicidade do glutamato (refere – se à habilidade do glutamato em mediar a morte de neurônios do SNC).4 Isso sugere fortemente que a neurodegeneração e demência tanto no Alzheimer quanto na AIDS têm mecanismos patogênicos comuns, porém longe de serem totalmente compreendidos.

      O curioso é que apesar de o acúmulo das proteínas estar presente tanto no Alzheimer como na AIDS, existem diferenças quanto à deposição de Aβ em ambas. Placas amiloides extracelulares podem ser encontradas em pacientes com Alzheimer, enquanto que o acúmulo de amiloide intraneuronal ou depósitos amiloides perivasculares difusos são mais prevalentes na HAND.

      Faz-se necessário ainda relatar que de acordo com o Índice de Penetração Efetiva no Sistema Nervoso Central, diferentes medicamentos antirretrovirais têm propriedades distintas para penetrar na barreira hematoencefálica. Várias drogas antirretrovirais atingem o índice 1 ou superior, indicando uma boa penetração no cérebro. Isso é importante, pois inibidores de protease antirretroviral têm mostrado contribuição para a deposição de Aβ no cérebro através da inibição de uma enzima degradadora de Aβ.

      Em estudos utilizando as drogas antirretrovirais que cruzam a BHE, foram demonstrados que a TAR aumenta os níveis de beta-amiloides cerebrais, amplificando a geração de Aβ neuronal e inibindo a fagocitose da micróglia. Consequentemente, os medicamentos antirretrovirais podem contribuir para o desenvolvimento da HAND.

      Uma situação bastante alarmante é a Aβ na barreira hematoencefálica. A BHE consiste em células endoteliais microvasculares cerebrais unidas que impedem a troca não regulada de substâncias entre o cérebro e o sangue. O não funcionamento dela poderia ser o mecanismo subjacente de acumulação de Aβ. Assim, a barreira tem um papel crucial nesse processo. Um equilíbrio entre a proteína relacionada com o receptor de lipoproteína (LRP1), que transporta Aβ do cérebro para o sangue, e o receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE), que transporta Aβ para o cérebro, na barreira hematoencefálica tem sido proposto para regular os níveis de Aβ no cérebro.

      Os mecanismos de captação de Aβ pela BHE na infecção pelo HIV -1 são em grande parte desconhecidos. A seguir, os autores descrevem as evidências para LRP1, RAGE, e outros transportadores que têm sido implicados no transporte de Aβ na barreira hematoencefálica.

Esquema da barreira hematoencefálica.

Esquema da barreira hematoencefálica.

      LRP1 pertence à família dos receptores de lipoproteína de baixa densidade e toma parte no transporte de colesterol, na endocitose e na transcitose de diversos ligandos, incluindo Aβ, através da BHE. A LRP1 Solúvel (sLRP1) circula no plasma e age na de Aβ do cérebro. Um estudo in vivo demonstrou claramente que a diminuição dos níveis de LRP- 1 resulta nas deficiências de aprendizagem/memória.

Estrutura da LRP1.

Estrutura da LRP1.

      RAGE é o principal transportador que faz o papel inverso do LRP1, a partir do sangue para o cérebro; é o receptor para produtos finais de glicação avançada. Quando um grupo amino de uma proteína reage com um grupo carbonilo de um açúcar, após vários passos químicos, são produzidos produtos de glicação avançada. Ele é uma proteína transmembranar que pertence à superfamília das imunoglobulinas e que tem vários ligantes, dentre eles a Aβ. RAGE é o sítio de ligação para a Aβ em células endoteliais, mediando os efeitos induzidos pela proteína e se ligando a diferentes formas dela. RAGE solúvel (sRAGE) também se liga diferentes espécies de Aβ. Esse transportador, ainda, pode ser encontrado nas placas amiloides. Na BHE, ele medeia a entrada de circulação de Aβ no cérebro por uma transcitose dependente do receptor. A Aβ também pode entrar no cérebro se a barreira for interrompida através de citocinas pró-inflamatórias, possivelmente induzida pela interação Aβ –RAGE.

      A exposição ao HIV-1 eleva os níveis de Aβ em células endoteliais cerebrais, em parte, por um aumento da expressão de RAGE que transporta a proteína para o cérebro. No entanto, há poucos dados sobre o papel da RAGE na infecção por HIV-1. Os produtos finais de glicação avançada, interagindo com RAGE, podem induzir a inflamação e facilitar a acumulação de Aβ. Adicionalmente, interações RAGE-Aβ podem facilitar a migração de células T infectadas pelo vírus, contribuindo ainda mais para a neuroinflamação e deposição de Aβ.

Esquema do transportador RAGE.

Esquema do transportador RAGE.

      Além das LRP1 e RAGE, outros transportadores como a proteína multirresistência 1 (MRP1) também são acreditados no envolvimento do transporte de Aβ através da barreira. Atualmente não há dados disponíveis sobre o papel de MRP1 na acumulação de Aβ induzida por HIV-1.

Esquema da proteína MRP1.

Esquema da proteína MRP1.

      Como se vê, a inibição do acúmulo de Aβ é fundamental. As estatinas são drogas que diminuem eficazmente a biossíntese do colesterol e que regulam positivamente LRP1 na BHE. Dentre elas, destaca-se a sinvastatina. Estudos realizados pelos autores mostraram que esse fármaco protege contra Aβ e também respostas inflamatórias induzidas pelo HIV-1. Ademais, sinvastatina foi capaz de reduzir os níveis de RAGE na BHE e de bloquear o acúmulo de Aβ na barreira. Esses resultados sugerem um efeito favorável da droga sobre o equilíbrio da Aβ na BHE, o que pode ser extremamente importante em um ambiente em que a infecção pelo HIV -1, a inflamação crônica, e TAR estão presentes. As estatinas são provavelmente benéficas no cérebro, diminuindo a neuroinflamação. Em outras experiências, com um excelente resultado, a expressão de neprilisina (uma enzima que degrada a Aβ) em sangue periférico foi capaz de reduzir a proteína no cérebro. Entretanto, não há dados disponíveis sobre essa técnica no contexto da infecção pelo HIV-1.

      Outra sugestão seria a criação de medicamentos antirretrovirais mais específicos. Os inibidores de protease, utilizados na TAR, foram relatados na redução dos níveis de LRP. Isso poderia ser um dos mecanismos pelos quais a acumulação de Aβ cerebral ocorre em pacientes tratados com tal terapia. Então, a criação de inibidores mais específicos deve diminuir esse efeito colateral.

      Por fim, à medida que a população HIV-1 infectada, tratada com TAR, envelhece, a deposição de beta-amiloide no cérebro e os distúrbios cognitivos associados representam problemas cada vez maiores. Por outro lado, seria um equívoco deixar de enfatizar que a terapia antirretroviral implicou na queda da mortalidade, permitindo muitas pessoas com AIDS o direito à vida. Torna-se necessário, portanto, mais estudos, continuamente, a fim de minimizar seus efeitos colaterais. A TAR ainda é um dos melhores métodos para retardar a progressão dessa epidemia que desola milhões pelo mundo.

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Fabiana Braga Sanches, natural de Campo Grande – MS, 21 anos de idade e graduanda da turma XIV no curso de Medicina pela Universidade Federal da Grande Dourados. Bolsista do Projeto Jovens Talentos para a Ciência — Capes/CNPq.

 

 

REFERÊNCIAS

 1. A. Reis, E. Santos, M. Cruz. A mortalidade por aids no Brasil: um estudo exploratório de sua evolução temporal. Epidemiol. Serv. Saúde v.16 n.3 Brasília set. 2007

http://scielo.iec.pa.gov.br/scielo.php?pid=S1679-49742007000300006&script=sci_arttext

 

2. Mattsson N; Bremell D; Anckarsäter R; Blennow K; Anckarsäter H; Zetterberg H; Hagberg L.

BMC Neurol. Neuroinflammation in Lyme neuroborreliosis affects amyloid metabolism. 10: 51, 2010

http://www.biomedcentral.com/1471-2377/10/51

 

3.F. Santos. A doença de Alzheimer – importância dos metais na neuropatologia da doença. Faculdade de Ciências da Saúde do Porto, 2011.

http://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/2271/4/1%20%20%20%20documento.pdf

 

4. R. Lima. A.Costa, R.Souza. Degeneração neuronal secundária e excitotoxicidade. Rev. Para. Med. v.21 n.1 Belém mar. 2007.

 http://scielo.iec.pa.gov.br/scielo.php?pid=S0101-59072007000100005&script=sci_arttext

 

 

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