SISTEMA ENDOCANABINÓIDE E O MEDO CONDICIONADO – por Caroline de Barros Viegas, Letícia Mie Moriya, Sandro Barreto dos Santos.

Angst -by Pamela Ott

Angst -by Pamela Ott

Resumo:

O medo é uma das emoções mais esclarecidas em termos de mecanismos cerebrais. A busca pela compreensão dos mecanismos de aprendizagem associados ao medo condicionado tem sido cada vez maior nos últimos anos, mediante a constatação de eles podem participar da etiologia dos transtornos de ansiedade humanos. Baseando-se na atuação dos canabinoides nesses distúrbios, foram propostas diversas terapêuticas com o uso de antagonistas sintéticos. O presente artigo busca compreender a atuação dos canabinoides no condicionamento do medo.

O medo é uma resposta adaptativa gerada na presença de estímulos que configuram um contexto ameaçador a homeostase. 1,39 Os sistemas neurais responsáveis por essa resposta são organizados hierarquicamente, de modo que possam retornar a atividade de base quando a ameaça se torna inexistente. 2,3 Trata-se de uma emoção básica, que pode ser interpretada como uma associação cognitiva que relaciona a experiência do medo aos seus eventos, resultados e significados. 4

Angst

Os transtornos de ansiedade são caracterizados pelo medo excessivo, e prevenção, muitas vezes em resposta a objetos ou situações específicas, na ausência de verdadeiro perigo , e eles são comuns na população em geral. 5,6
Na segunda metade do século XIX, Darwin iniciou estudos sobre a neurobiologia do medo. 7,40 Desde então, vários modelos foram propostos na investigação dos comportamentos emocionais, mas o condicionamento Pavloviano mostrou-se o mais adequado. 8 Esse modelo consiste em uma aprendizagem associativa, na qual um estímulo condicionado inicialmente neutro, como um tom, é associado a um estímulo incondicionado aversivo, como um choque nas patas. 9,10 Essa associação resulta em um conjunto de respostas comportamentais e
fisiológicas, conhecido como resposta condicionada, que permite ao animal escapar ou adaptarse ao estímulo não condicionado. 11,12,13 Após o emparelhamento desses estímulos, o estímulo condicionado adquire a capacidade de induzir a resposta condicionada, de maneira independente. Essa é uma evidencia observável de que nesse processo, uma memória emocional é estabelecida. 9,10

Após o condicionamento, a memória do medo de curto prazo adquirida está consolidada em uma memória mais estável a longo prazo , um processo que envolve uma nova expressão gênica e síntese de proteínas. 14 A síntese da proteína pode ser farmacologicamente bloqueada, de modo que a memória do medo seja perdida. 15

amígdala-posiçào anatômica e núcleos da base.

amígdala-posiçào anatômica e núcleos da base.

O sistema neural responsável pela aprendizagem associativa do medo e pela sua expressão é coordenado pela amígdala. 16,17 Esses circuitos envolvem as áreas sensoriais responsáveis pelo processamento do estimulo, que convergem para o núcleo lateral da amígdala, onde ocorre a aprendizagem, através da plasticidade sináptica e, em seguida, flui para o núcleo central, onde ocorre a expressão de respostas condicionadas – controle do
comportamento defensivo, congelamento, e as respostas autonômicas e endócrinas. 18-21.

Vias direta e indireta da

Vias direta e indireta da percepção-pela via direta, os aspectos cognitivos e os detalhes do estímulo não são apreendidos, mas a este já é atribuído imediatamente um valor emocional positivo, ou negativo.

 

Acredita-se que o mecanismo de aprendizagem associativa Hebbiana e a plasticidade sináptica estejam sujeitos a atuação de neuromoduladores, como os transmissores de monoamina, como norepinefrina e dopamina, liberados em situações emocionais para regulação da atividade glutamatergica. 22-26 Esse modelo, no qual monoaminas atuam na modulação da aprendizagem e neuromoduladores atuam no condicionamento do medo, é denominado plasticidade homorosinaptica. 22

Circuito de Papez

Circuito de Papez

O sistema endocanabinóide parece ter um papel importante em aspectos específicos da aprendizagem e da memória. Os Canabinóides endógenos, ECBs, são mensageiros retrógrados atuam no feedback inibitório tanto da transmissão excitatória quanto inibitória, através da ativação de receptores CB1 pré-sinápticos. Os ECBs também atuam como mediadores de várias formas de plasticidade sináptica, e sua desregularão está associada a transtornos de humor. 27

canabinóides

canabinóides

Os Receptores CB1 e CB2 receptores pertencem à superfamília dos receptores de acoplados a proteína G. 28 O receptor de CB1 está amplamente distribuído nos terminais neuronais 29,30, enquanto os receptores CB2 estão extensivamente expresso no sistema de imunitário, embora também estejam presentes no cérebro. 31-33.

Receptores canabinóides (RC) são acoplados à proteína G:Os RC se encontram inseridos na membrana celular, acoplados às proteínas-G, primeiros componentes no processo de transdução de sinais, e à enzima adenilato ciclase (AC).  O aumento do cálcio intracelular é fator desencadeante para que o precursor de endocanabinóide acoplado à membrana seja sintetizado, clivado e liberado Após essa interação, há reações em vários componentes intercelulares, que incluem a inibição da AC, abertura dos canais de potássio, diminuindo a transmissão dos sinais e fechamento dos canais de cálcio voltagem-dependentes, levando a um decréscimo na liberação de neurotransmissores.

Receptores canabinóides (RC) são acoplados à proteína G:Os RC se encontram inseridos na membrana celular, acoplados às proteínas-G, primeiros componentes no processo de transdução de sinais, e à enzima adenilato ciclase (AC).
O aumento do cálcio intracelular é fator desencadeante para que o precursor de endocanabinóide acoplado à membrana seja sintetizado, clivado e liberado
Após essa interação, há reações em vários componentes intercelulares, que incluem a inibição da AC, abertura dos canais de potássio, diminuindo a transmissão dos sinais e fechamento dos canais de cálcio voltagem-dependentes, levando a um decréscimo na liberação de neurotransmissores.

O elevado nível de expressão dos receptores CB1 em áreas do cérebro envolvidas na regulação das funções de humor e cognição como amígdala, córtex pré frontal e hipocampo, corrobora o papel do sistema Endocanabinóde em processos emocionais, regulação de humor e ansiedade e na fisiopatologia da depressão.

O receptor CB1 exerce influência sobre a regulação glutamatérgica e GABAérgica na ansiedade. Os endocanabinóides ativam os receptores CB1, e através de um mecanismo retrogrado, diminuem a liberação desses neurotransmissores. 34 O elevado nível de expressão dos receptores CB1 em áreas do cérebro envolvidas na regulação das funções de humor e cognição como amígdala, córtex pré frontal e hipocampo, corrobora o papel do sistema endocanabinóde em processos emocionais, regulação de humor e ansiedade e na fisiopatologia
da depressão. 41

canabinoides receptores CB1

A ativação dos receptores CB1 em diferentes áreas do cérebro parece promover comportamentos distintos. Por exemplo a ativação de CB1 no cerebro, hipocampo ventral e substância periarquedutal cinza induziu uma resposta ansiolítico 35,36, enquanto sua ativação na amígdala e no hipocampo dorsal desencadeou um efeito ansiogénico 36,37. Por conseguinte, o efeito global pode depender da quantidade de receptores saturados em cada região do cérebro. 38

Caroline de Barros Viegasa, Letícia Mie Moriyaa, Sandro Barreto dos Santosa: Acadêmicos de medicina da FCS/ UFGD – XIIIa turma

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