Ômega 3 e depressão-por José Rodolfo Radaeli, Fellipe Matos, Gustavo Nakamiti e Hélder Villela Jr

 

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Introdução:

Os ácidos graxo são componentes essenciais das membranas celulares. Os ácidos graxos insaturados têm uma ou mais ligações duplas entre átomos de carbono. Quando a ligação dupla está na posição 6 dos ácidos graxos insaturados são chamado de “ômega-6”, enquanto aqueles com uma ligação dupla na posição 3 são chamados de “omega-3”, que podem se converter em ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexanóico (DHA).

 

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Na dieta ocidental ácidos graxos ômega-6 ou seus precursores (como o ácido linoléico) são muito mais abundantes do que os ácidos graxos ômega-3 ou seus precursores (por exemplo, o ácido alfa-linolênico). Uma elevada presença de ômega 6, em relação à ômega-3, pode alterar as propriedades da membrana das células e aumentar a produção de mediadores inflamatórios, porque o ácido aracdônico (formado a partir do ômega-6) é o precursor de mediadores inflamatórios eicosanóides, como as prostaglandinas e os tromboxanos. Em contraste, os ácidos graxos ômega-3 são antiinflamatórios. Portanto, uma dieta em que a proporção de ômega-6 em relação a ômega-3 é muito elevada, poderia promover neuroinflamação.

 

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O aumento de ácidos graxos ômega-3 na dieta também poder alterar a fluidez das membranas celulares e a composição dos fosfolipídios do SNC, o que podem alterar as estruturas e funções das proteínas incorporadas. Por este mecanismo, o aumento da concentração de ácidos graxos omega-3 nas membranas das células demonstraram afetar a neurotransmissão de serotonina e dopamina. (Charlon; 2006)

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ESTRUTURA QUÍMICA DOS ÁCIDOS GRAXOS DAS SÉRIES ÔMEGA 3 E 6 E SUA CONVERSÃO EM SEUS METABÓLITOS

Os ácidos graxos das séries ômega 3 e 6 representados pelos ácidos graxos essenciais alfa-linolênico e linoléico, respectivamente, contém duas ou mais insaturações e assim, são designados como polinsaturados e são representados utilizando-se a seguinte simbologia numérica: C18:3 (9,12,15) e C18:2 (9,12). O ácido alfa-linolênico (ALA) pode ser convertido em ácido eicosapentanóico (EPA) e ácido decosahexanóico (DHA). O ácido linoléico (LA), por sua vez, converte-se em ácido araquidônico (AA).

 

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Os ácidos graxos polinsaturados AA, EPA e DHA, produtos da conversão dos essenciais ALA e LA, por sua vez, convertem-se em metabólitos com efeitos biológicos distintos (JUMP, 2002; PALANCA et al., 2006; SGARBIERI; PACHECO, 1999).

EFEITOS BIOLÓGICOS DOS ÁCIDOS GRAXOS DAS SÉRIES ÔMEGA 3 E 6 E DE SEUS METABÓLITOS

O ácido alfa-linolênico, ácido graxo essencial da família ômega 3, se converte nos ácidos eicosapenatanóico (EPA) e decosaehexanóico (DHA), que são precursores dos mediadores químicos, denominados prostaglandinas da série 3 e leucotrienos da série 5 (Figura 2). Esses mediadores, podem desempenhar um efeito protetor prevenindo contra doenças cardiovasculares. Apesar dos mecanismos não estarem totalmente esclarecidos, sugere-se que esses ácidos tem efeitos antitrombóticos, antiateroscleróticos e antiinflamatórios entre outros. (DIN; NEWBY; FLANPAN, 2004; HARRIS; ASSAD; POSTON, 2006; WYNDER et al., 1997).

 

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Há uma competição existente entre ômega 3 (ácido alfa-linolênico) e ômega 6 (ácido linoléico) pelas enzimas de dessaturação ( Δ6 desaturase), sendo que essas enzimas tem preferência para o ácido alfa-linolênico em detrimento do linoléico. Então os produtos da conversão de ômega 3 (EPA e DHA) bloquiam a ação da Δ6 desaturase, impedindo a conversão do ácido ômega 6 em ácido aracdônico e consequentemente prostaglandina 2 e leucotrienos 4. Portanto os ácidos graxos ômega 3 possuem um efeito protetor, inibindo os eicosanóides da série par (ômega 6) de exercerem seus efeitos nocivos, como a promover a proliferação celular em linhagens cancerígenas, invasivas e metástase do tumor (STOLL, 1998)

DESORDENS NEUROLÓGICAS

Outra enfermidade que tem sido relacionada com o consumo de ácidos graxos polinsaturados são os transtornos de humor, pois os lipídios são essenciais para a função e estrutura normal do cérebro. A elevada razão entre ácidos graxos das séries ômega 6 / ômega-3 tem sido relacionada com o aumento da incidência de desordens psiquiátricas. Essa mudança na dieta é considerada como um fator relevante na deficiência de fofolipídios (YOUNG; MARTIN, 2003).

Os fosfolipídios compostos por ácidos graxos da série ômega-3 e ômega-6 têm uma importante função na tradução dos sinais nervosos, na integridade da membrana celular e na sua fluidez. O balanço correto desses ácidos nos fosfolipídios é essencial para o funcionamento neuronal normal, e o rompimento desse balanço pode desencadear depressão. Estudos epidemiológicos também apontam nessa direção.

 

 

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Além disso, depressão e suicídio são associados com baixos níveis de um ácido ‘cerebrospinal fluid 5-hydroxyindolacetic’ (CSF 5-HIAA) que, por sua vez está relacionado com a concentração de DHA proveniente de ácido graxo alfa-linolênico (ômega 3). Esse ácido graxo também tem sido relacionado em estudos na sinapse de membranas celulares e em receptores de serotonina, influindo também em distúrbios bipolares (YOUNG; MARTIN, 2003) Em contraste ao aumento da incidência de depressão, a ingestão dietética de ácidos gracos omega-3 tem diminuído drasticamente nos países ocidentais ao longo dos últimos 100 anos.

A proporção ideal de ômega-3 e ômega-6 EFAs é de aproximadamente 1:1, de acordo com a conclusão de um painel internacional de especialistas em lipídicos publicado no “Journal of the American College of Nutrition” (Simopoulos, 1999). A dieta norte-americana tem atualmente gorduras omega-6 ultrapassando gorduras omega-3 em uma proporção de 20:1, em grande parte como resultado da oferta onipresente de vários óleos ricos em ômega-6 (milho, girassol, algodão) adicionado diretamente ao abastecimento de alimentos ou através de criação animal. (Simopoulos, 2001).

Em sua pesquisa publicada na revista Lancet, Joseph Hibbeln, do Institutos Nacional de Saúde encontrou uma correlação negativa significativa entre o consumo de peixe em todo o mundo e prevalência de depressão. (RIBBELN, 1998). Em uma pesquisa envolvendo uma amostra aleatória dentro de uma nação, o consumo de peixe frequente na população em geral está associado a um menor risco de depressão e tendências suicidas (TRANSKANEN, 2001).

Um estudo transversal recente realizado na Nova Zelândia, descobriu que o consumo de peixe está associado à um autorrelado de um melhor estado de saúde mental (SILVERS, 2002). O consumo per capita nacional de peixe também tem sido correlacionada com a proteção contra a desordem afetiva sazonal (COTT, 2009).

EFEITOS DO ÔMEGA 3 NA PREVENCAO DA NEURO-INFLAMAÇÃO

 

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Docosahexaenoic acid (22:6n-3) is the major brain n-3 polyunsaturated fatty acid and it is possible that docosahexaenoic acid is anti-inflammatory in the brain as it is known to be in other tissues. Using a combination of models including the fat-1 transgenic mouse, chronic dietary n-3 polyunsaturated fatty acid modulation in transgenic and wild-type mice, and acute direct brain infusion, we demonstrated that unesterified docosahexaenoic acid attenuates neuroinflammation initiated by intracerebroventricular lipopolysaccharide. Hippocampal neuroinflammation was assessed by gene expression and immunohistochemistry. Furthermore, docosahexaenoic acid protected against lipopolysaccharide-induced neuronal loss. Acute intracerebroventricular infusion of unesterified docosahexaenoic acid or its 12/15-lipoxygenase product and precursor to protectins and resolvins, 17S-hydroperoxy-docosahexaenoic acid, mimics anti-neuroinflammatory aspects of chronically increased unesterified docosahexaenoic acid. LC-MS/MS revealed that neuroprotectin D1 and several other docosahexaenoic acid-derived specialized pro-resolving mediators are present in the hippocampus. Acute intracerebroventricular infusion of 17S-hydroperoxy-docosahexaenoic acid increases hippocampal neuroprotectin D1 levels concomitant to attenuating neuroinflammation. These results show that unesterified docosahexaenoic acid is protective in a lipopolysaccharide-initiated mouse model of acute neuroinflammation, at least in part, via its conversion to specialized pro-resolving mediators; these docosahexaenoic acid stores may provide novel targets for the prevention and treatment(s) of neurological disorders with a neuroinflammatory component. Our study shows that chronically increased brain unesterified DHA levels, but not solely phospholipid DHA levels, attenuate neuroinflammation. Similar attenuations occur with acute increases in brain unesterified DHA or 17S-HpDHA levels, highlighting the importance of an available pool of precursor unesterified DHA for the production of enzymatically derived specialized pro-resolving mediators that are critical in the regulation of neuroinflammation. Journal of Neurochemistry Volume 127, Issue 3, pages 378–393, November 2013 Unesterified docosahexaenoic acid is protective in neuroinflammation Sarah K. Orr1, Sara Palumbo2, Francesca Bosetti2, Howard T. Mount3, Jing X. Kang4, Carol E. Greenwood1, David W. L. Ma5, Charles N. Serhan6 andRichard P. Bazinet1,* Article first published online: 28 AUG 2013 DOI: 10.1111/jnc.12392

 

Os ácidos graxos ômega-3 são inibidores, bem documentado, de citocinas pró- inflamatória, em particular TNF- α e IL-1 β, [James, 1997], embora o mecanismo exato permanece pouco claro. É possível a supressão de ómega-3 induzida por prostaglandina E2 (PGE2), tromboxano A2, e a histamina está envolvida nos efeitos anti-inflamatórios. [JAMES, 2000, ISHIHARA, 1998].

Ácido araquidônico é o progenitor de PGE2 and LTB4 tanto através da inibição da ciclooxigenase e das vias enzimáticas de 5-lipoxigenase, respectivamente. EPA, pode inibir o metabolismo do AA competitivamente através destas vias enzimáticas e, assim , pode suprimir a produção de mediadores inflamatórios n-6 eicosanóides .

EPA é um substrato de ciclooxigenase potente para a síntese de PGE3, que também possui uma atividade inflamatória, embora a síntese de PGE3 ocorre com baixa eficiência ou nem é ocorrida (Hawkes , 1992 ]. EPA é também um substrato de 5-lipoxigenase, e pode conduzir à formação de LTB5 , mas LTB5 tem pouca atividade inflamatória em comparação com LTB4 (JAMES, 1991). Assim, o aumento da dieta de ômega-3 pode mudar o equilíbrio dos eicosanóides produzidindo uma mistura menos inflamatória. Existe também um potencial para o uso da ETA na diéta para o antagonismo de conversão de AA a LTB4.

ETA é um substrato da 5-lipoxigenase e, embora a formação de LTA3 ocorre, LTA3 é um substrato pobre, mas um bom inibidor da hidrolase do leucotrieno A4, a enzima necessária para a síntese de LTB4 em adição ao ácido araquidônico 5- lipoxigenase (JAKSCHIK, 1983). A inibição da síntese de LTB4 por meio de inibição da hidrolase de leucotrieno A4 foi observado em ratos (STENSON,1984) e humanos (Cleland, 1994) durante a severa restrição de LA, que conduz a concentrações elevadas de ETA. Além disso, quando ETA foi incluída na dieta de ratos (com concentrações de LA sulficientes), houve incorporçao nas membranas celulares e inibição da síntese de LTB4 por meio de inibição da leucotrieno A4-hidrolase (CLELAND, 1996, James, 1993). Deste modo, em analogia com a situação parcial com EPA, aumento da ingestão diária de ETA também pode alterar o equilíbrio de eicosanóides produzidos pelos leucócitos em relação a uma mistura potencialmente menos inflamatória.

O efeito da ETA em sintase de prostaglandina-endoperóxido (ciclooxigenase), é menos claro do que com o 5- lipoxigenase. ETA não tem a ligação dupla necessária para a formação de prostanóides, mas pode inibir a produção de PGE2, porque a inibição da produçnao dePGI2 endotelial tem sido atribuída a ETA (Lerner, 1995). Um número de pesquisadores têm examinado o papel das citocinas pró-inflamatórias na fisiopatologia da depressão. Um crescente número de pesquisas indica que a depressão está associada a produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias. Estas citocinas, incluindo a interleucina-1 beta (IL-1 β), -2 e -6, interferon-gama, e fator de necrose tumoral-alfa (TNF- α), pode ter efeitos diretos e indiretos sobre o SNC. Por exemplo, eles podem diminuir a disponibilidade precursora do neurotransmissor, ativar o eixo hipotálamo-hipófise, e alterar o metabolismo de neurotransmissores e mRNA (transportador de neurotransmissores) (MAES, SMITH, 1998).

Pesquisadores encontraram que o aumentos nas expressões de IL-1 β e TNF- α estão associadas com a gravidade da depressão (SUAREZ, KRISHNAN, LEWIS, 2003). O stress psicológico, infecção, trauma, alergias, toxinas, e vários outros fatores podem ser responsáveis por um aumento dessas citocinas. EFEITOS DO ÔMEGA-3 NA ESTABILIDADE DA MEMBRANA CELULAR E OUTROS EVENTOS INTRACELULARES Foi mostrado (pelo pesquisador Simopoulos) uma mudança histórica de uma dieta equilibrada em proporções de ômega-3 e ômega-6, no sentido de uma redução acentuada e significativa na ingestão de ômega-3, e foi explicado que em geral, a “dieta ocidental” de hoje pode ser, de fato, considerada uma dieta eficiente em ômega-3 (SIMOPOULOS, 1999) O ácido linoléico (LA, ômega-6, 6; 18:26) é o pai dos ácidos graxos do grupo ômega-6. O ácido linoleico deve ser fornecido para o corpo através da dieta alimentar, porque o corpo é incapaz de sintetizá-lo. Todos os outros membros do grupo ómega-6 são derivados de LA.

 

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Omega-3 Fatty Acids Increase BDNF Synthesis and Intracellular Signaling in Neurons. (A) Mature BDNF binds to the TrkB receptor and activates three main intracellular signaling pathways involving PLC-γ, ERK/MAPK and Akt/PKB. Activation of PLC-γ leads to the release of calcium from the ER and to the activation of CaMKII, leading to the phosphorilation of CREB and activation of gene transcription. Activation of the ERK/MAPK pathway can also regulate transcription through the phosphorylation of CREB, whereas PI3K phosphorylates and activates Akt/PKB and mTOR regulating translation initiation. (B) DHA increases neurotrophic signaling by activating one branch of the classical BDNF signaling via PI3-K/Akt pathways. (C) DHA increases BDNF synthesis by activating MAPK signaling. Activated MAPK phosphorylates CREB, which translocates into the nucleus and activates BDNF gene transcription. CaMKII: Calcium–calmodulin kinase II; CREB: cAMP response element-binding protein; DHA: Docosahexaenoic acid; ER: Endoplasmic reticulum; n-3: Omega-3 fatty acids; PLA: Phospholipase A2; PLC-γ: Phospholipase C γ; TrkB: Tyrosine kinase receptor B. Bipolar Disorder: Therapeutic Use of Omega-3 Fatty Acids : Discussion Vicent Balanzá-Martínez, MD, PhD; Gabriel R. Fries; Gabriela D. Colpo; Patricia P. Silveira; André K. Portella; Rafael Tabarés-Seisdedos, MD; Flávio Kapczinski, MD, PhD Faculty and Disclosures CME Released: 07/01/2011; Valid for credit through 07/01/2012

 

Da mesma forma, o composto de origem do grupo omega-3 é o ácido alfa-linolénico (ALA, omega-3, 3, 18:33). Todos os outros membros do grupo ômega-3 são apenas derivados de ALA, e juntos eles formam os ácidos graxos poliinsaturados (AGPI). [FELLER, 2002] Uma área importante, é o papel dos ácidos gracos poliinsaturados (PUFA) no cérebro e o utilitário de PUFApara proteger e estabilizar a membrana neuronal na saúde e na doença. Os efeitos do PUFA sobre a função cerebral pode ser dividida em, pelo menos, cinco categorias: 1) modificação da fluidez da membrana neuronal, 2) modificação da atividade das enzimas da membrana, 3) modificação do número e da afinidade dos receptores, 4) a modificação da função de canais iónicos da membrana neuronal, e 5) modificação da produção de neurotransmissores e peptídeos cerebrais [YEHUDA, 2001]. Níveis muito elevados de ácidos graxos e lípidos podem ser encontrado em duas componentes estruturais; na membrana neuronal e nas bainhas de mielina.

A relação entre as proteínas e os lípidos é de cerca de 50-50%, enquanto que os lípidos (cerca de 70%) constituem a maioria das bainhas de mielina (cerca de 30%). O componente proteico é especialmente estável, ao passo que o componente lípidico tem uma taxa relativamente alta de rotatividade. Duas hipóteses precisam ser confirmadas para atestar os efeitos dos PUFAs, se as alterações no componente lipídico da membrana neuronal (por exemplo, proporções diferentes de vários ácidos graxos) conduziria a alterações nas funções neuronais e, em segundo lugar, se a suplementação de vários ácidos graxos afetaria a composição e função da membrana neuronal. Um certo número de estudos demonstraram que a suplementação de EFAs, sob certas condições de tempo e de composição, de fato modifica tanto a estrutura como a função da membrana. (YEHUDA, 1998). As proteínas são incorporadas na bicamada lipídica e a conformação ou estrutura quaternária destas proteínas parece ser sensível ao microambiente lipídico.

As proteínas da bicamada têm funções celulares críticas, agindo como receptores, enzimas e transportadores. [BOURRE, 1993, BRENER, 1984, FERNSTORM, 1999] Além disso, os EFAs podem atuar como fontes de mensageiros secundários, dentro e entre neurônios. (RYBACK 2011). Uma fluidez ótima é necessária para a ligação do neurotransmissor e a sinalização dentro da célula. Omega-3 podem alterar a fluidez neuronal deslocando colesterol da membrana. (YEHUDA de 1998). As relações entre razões de PUFA e os vários neurotransmissores são de especial interesse. É importante notar que a deficiência do ácidos omega-3 induziu a redução da densidade da vesícula de dopamina no córtex (Zimmer, 2000), e mau funcionamento da via mesocorticolímbica dopaminegica (Zimmer, 2002). Alguns estudos indicam efeitos similares sobre o sistema serotonérgico (FARKAS de 2002).

Uma redução na ingestão dm omega-3 (na forma de ALA) resulta em uma redução do conteúdo de ómega-3 por todas as células do cérebro e organelas, juntamente com um aumento compensatório de omega-6. Esta alteração é acompanhado por uma redução de quarenta por cento de Na + K + ATPase nos terminais nervosos, uma enzima que controla o transporte de ions produzidos pela transmissão nervosa e que consome metade da energia utilizada pelo cérebro. Há também uma redução de vinte por cento em atividade de 5 -nucleotidase, uma diminuição da fluidez, na parte polar da superfície da membrana, (BOURRE, 1993). e uma redução significativa do tamanho do corpo celular do neurónio piramidal CA1 do hipocampo. (Ahmad, 2002).

Os ácidos graxos tipo ômega-3 são um componente essencial da membrana de fosfolípido do SNC e, como tal, não são críticos para a estrutura dinâmica das membranas neuronais (BOURRE, Dumont, 1991). DHA é continuamente secretada pelos astrócitos, que banha o neurônio em ômega-3 (Willard, Harmon, KADUCE, 2001). A ligação da serotonina para o receptor de astroglia 5HT2A podem mobilizar DHA para abastecer o neurónio (GARCIA, Kim, 1997). Alterações nos lipídeos da membrana pode alterar a função, alterando a fluidez.

 

José Rodolfo Radaeli, Fellipe Matos, Gustavo Nakamiti e Hélder Villela Jr: acadêmicos do curso de Medicina-FCS/UFGD-XIIIa turma

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2 Comments

  1. ROSA BERNARDINA TORREJON REYNA

    Boa noite
    Uma dúvida,no caso de crianças com depressão,seria recomendável o uso de ômega 3: 1 grama, como coadjuvante da medicação anti-depressiva.?
    Grata pela atenção
    ROSA T.REYNA
    CRM-SP 103140

    • Nunca li nada específico sobre isso, mas o ômega 3 pode ser dado para crianças sem risco. Se melhora a depressão já não é tão calro assim. abs

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