MECANISMOS PATOLÓGICOS COMUNS ENTRE DEMÊNCIA ASSOCIADA AO HIV E DOENÇA DE ALZHEIMER – por Guilherme Freitas, Luis Eduardo Ormonde, Maira Rossini, Tátila Junqueira

INTRODUÇÃO

NationalHIVAIDSAgingPosterCROPPED

 

Com o avanço do tratamento para a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), e consequente aumento da sobrevida dos pacientes, preocupações a respeito das sequelas cognitivas do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) aumentaram1; agora esses pacientes estão adentrando faixas etárias em que doenças cognitivas, como a Doença de Alzheimer (DA), se tornam mais comuns2.

Além do crescente número de idosos, estudos mostram que a maioria é sexualmente ativa, mas poucos discutem a vida sexual com seus médicos3. Assim, idosos normalmente são diagnosticados com HIV tardiamente, devido à própria falta de percepção dos riscos de infecção.

Os sintomas neurológicos em decorrência do HIV são predominantemente caracterizados por dificuldade nas funções cognitivas. Pacientes com a Demência Associada ao HIV (HAD) muitas vezes exibem tempos de resposta mais lentos, com lentidão psicomotora, pouca flexibilidade cognitiva, instabilidade emocional ou apatia. Esses sinais, semelhantes aos presentes na DA, dificultam o diagnóstico da doença, já que são comuns em idosos.

A relação entre HAD e DA reside em vários pontos, pois podem causar inflamação, atrofia cerebral e demência. Além disso, há fatores de risco semelhantes, como o estado da Apolipoproteína E (ApoE), níveis anormais dos biomarcadores da DA na infecção pelo HIV e redução dos níveis da proteína β-amilóide (βA42) no Líquido Cefalorraquidiano (LCR)4,5. Devido ao caráter inflamatório da DA, o comprometimento do sistema imune na AIDS é um importante fator de risco.

 HIV e HAND

 

HAND 1

Pathogenesis of HIV in the Central Nervous System Valcour V, Sithinamsuwan P, Letendre S, Ances B – (2011) HIV-associated neurocognitive disorders (HAND) remain common despite cART, although attenuated in severity.This may result from a combination of factors including inadequate treatment of HIV reservoirs such as circulating monocytes and glia, decreased effectiveness of cART in CNS, concurrent illnesses, stimulant use, and factors associated with prescribed drugs, including antiretrovirals.This review highlights recent investigations of HIV-related CNS injury with emphasis on cART-era neuropathological mechanisms in the context of both US and international settings. HIV can infect the brain and impair central nervous system (CNS) function. Combination antiretroviral therapy (cART) has not eradicated CNS complications. HIV-associated neurocognitive disorders (HAND) remain common despite cART, although attenuated in severity. This may result from a combination of factors including inadequate treatment of HIV reservoirs such as circulating monocytes and glia, decreased effectiveness of cART in CNS, concurrent illnesses, stimulant use, and factors associated with prescribed drugs, including antiretrovirals. This review highlights recent investigations of HIV-related CNS injury with emphasis on cART-era neuropathological mechanisms in the context of both US and international settings. Potential HIV-specific mechanisms of central nervous system (CNS) injury despite combination antiretroviral therapy (cART). HIV virus infects circulating monocytes, some of which may cross the blood–brain barrier in an activated state. Immune activation may result from intra and extra CNS sources, including other peripheral reservoirs harboring HIV. CNS virus may not be adequately suppressed by cART due to decreased CPE. These mechanisms result in residual infection and inflammation, leading to astrocyte, macrophage, and microglial activation, neuronal dysfunction, and cognitive impairment.

 

 

Antes do uso da TARV, mais do que 30% dos indivíduos com AIDS desenvolviam HAND ou HAD. Esta requer anormalidades em ao menos dois domínios cognitivos, além de anormalidades em função motora ou motivacional e/ou controle emocional6-8.

O Distúrbio Neurocognitivo Associado ao HIV (HAND) ainda é comum, apesar da Terapia Antirretroviral (TARV). O sucesso da TARV está resultando em maior sobrevida em pacientes com o HIV, que agora estão adentrando faixas etárias quando a DA se torna mais comum2.

Os HAND podem ocorrer em ambos os estados sintomático e assintomático, sendo classificados em três condições: transtorno neurocognitivo assintomático (TNA), transtorno neurocognitivo leve (TNL) e demência associada ao HIV (HAD) (Woods et al, 2009).

O TNA ocorre sem qualquer decréscimo funcional associado, ou seja, não interfere com as atividades da vida diária.  No entanto, deve haver déficit de desempenho de, pelo menos, um desvio-padrão abaixo da média em testes neuropsicológicos padronizados (normatizados para populações específicas) em pelo menos dois domínios neurocognitivos, um dos quais devendo ser essencialmente cognitivo (Forstein, 2006;. Woods et al, 2009). A presença de TNA representa um risco para a progressão para o TNL, ou até mesmo para DAH.

Para o diagnóstico de TNL, além dos critérios para TNA, deve ocorrer pelo menos leve interferência nas atividades da vida diária. Já a HAD é de uma das manifestações neurológicas mais incapacitantes do HIV (Ardila-Ardila et al, 2003;. Sacktor, 2002), sendo tipicamente caracterizada por esquecimento, lentidão, falta de concentração e dificuldades com a resolução de problemas. As manifestações comportamentais mais comuns incluem apatia, letargia e retraimento social.  Ocasionalmente, pode haver estado confusional, delírios ou alucinações. Tremor, disdiadococinesia, desequilíbrio, ataxia, hipertonia, hiperreflexia generalizada, sinais de liberação frontal, comprometimento dos  movimentos oculares sacádicos podem estar presentes ao exame físico (DSM-IV-TR, 2000). Para satisfazer os critérios para o diagnóstico de HAD, o paciente deve apresentar um déficit  de desempenho adquirido de, no mínimo, dois desvios-padrão abaixo da média em dois domínios cognitivos, ou déficit de, pelo menos, um desvio-padrão abaixo da média em um domínio e de, no mínimo, 2,5 desvios-padrão abaixo da média em outro. Este critério, também utilizado para TNL, reflete a priorização de déficits observados na esfera cognitiva sobre os observados nas esferas motora e comportamental (Forstein, 2006).

 

 

 

HAND

DA

 

alzheimer 4

 

A DA, caracterizada pelo declínio cognitivo progressivo e invalidez, é a forma mais comum de demência senil. Infelizmente, até o momento ainda não há tratamento curativo. Estima-se que a patologia da DA inicia-se uma década anterior à aparição de algum sintoma cognitivo ou sinais de demência, num estágio denominado pré-clínico. Nesse estágio, os distúrbios apenas são detectados a partir da substancial morte neuronal9-13.

A análise patológica da DA é caracterizada principalmente pela presença de placas argirofílicas distribuídas por grande parte do cérebro, assim como emaranhados neurofibrilares14. De acordo com a hipótese amiloide para a patogênese da doença, as placas difusas são a manifestação inicial, com consequentes placas neuríticas ou clássicas. Depois, os emaranhados neurofibrilares aparecem e se tornam mais numerosos no hipocampo e eventualmente no neocórtex e em certos núcleos subcorticais15-17.

alzheimer 1

Relação entre HIV e DA

Apesar de o comprometimento do sistema imune na AIDS ser um importante fator de risco para a HAD, houve um decréscimo da incidência dessa condição com o advento da TARV. Entretanto, sua prevalência não se alterou e houve aumento da incidência do HAND, demonstrando que o cérebro permanece vulnerável a déficits cognitivos mesmo com o tratamento. Dados epidemiológicos e iniciativas de pesquisa identificaram taxa aumentada de HAD em pacientes de idade avançada7,18-22.

Alguns pacientes podem ser acometidos com efeitos adversos severos associados à TARV, os quais predispõem ao desenvolvimento da DA. Por exemplo, Síndrome da Reconstituição Imune, uma condição autoimune que ocorre quando a população das células T reconstruída ataca patógenos oportunistas que proliferaram enquanto as células T estavam dominadas pelo HIV, produz os sintomas da doença do tecido conjuntivo ou vasculite23-26, efeitos lipodistróficos e metabólicos causando hiperlipidemia, alterações da distribuição lipídica para áreas inativas, diabetes e doença coronariana, que são todos fatores de risco conhecidos para DA27-30.

Variantes da neuropatologia do HIV em pacientes medicados com TARV que foram descritas incluem acumulação de βA42 de lesões semelhantes às da DA5,31. Considerando a ligação entre e neuroinflamação crônica, degeneração sinaptodendrítica e DA, os efeitos colaterais associados à TARV e a neuropatologia induzida por ela são fatores de risco significantes para o desenvolvimento da DA32.

Fatores de Risco

HIV aging

 

É interessante considerar a possibilidade de alguns pacientes desenvolverem HAD como consequência do processo de envelhecimento acelerado associado com neurodegeneração4,33.

Evidências que apoiam essa ideia incluem fatores de risco semelhantes, como níveis anormais dos biomarcadores da DA na infecção pelo HIV, evidências neuropatológicas de placas amilóides/ agregados neurofibrilares em alguns cérebros com HIV, um substrato anatômico de preferência (hipocampo), mecanismos patogênicos comuns e mecanismos in vitro, além da resistência à insulina, aumento da meia vida dos lipídios, níveis baixos de leptina, alteração da ApoE e aumento de CD69+ nos monócitos. Outro exemplo é a Tat, proteína reguladora do HIV, que inibe neprilisina, uma enzima degradadora da proteína β-amilóide, e ritonavir, que inibe a “clearance” da amiloide no cérebro4,33,34.

Um estudo australiano indicou que mais do que 10% dos pacientes com idade avançada (acima de 50 anos), com a infecção pelo HIV controlada apresentava marcadores no líquido cefalorraquidiano consistentes com a DA, mostrando risco de prevalência mais do que 10 vezes maior do que na população geral de mesma idade35,36.

Mecanismos associados à HAD e à DA

Pacientes com Demência Associada ao HIV foram relatados com decréscimo significante de βA42 no LCR e aumento da proteína tau total e fosforilada4,5. Outras observações ligam a HAD à DA, como a deposição difusa de amiloide nos cérebros dos pacientes HIV positivos e placas amiloides presentes em maiores quantidades do que no grupo controle5,37,38, isso está associado à morte neuronal2,39.

Reduções dos níveis βA42 no LCR mostraram-se confiáveis marcadores para deposição de amiloide nos pacientes com Doença de Alzheimer, assim como indivíduos idosos caracterizados como na fase pré-clínica da demência40-43. Indivíduos com AIDS podem ter risco aumentado de desenvolver placas amiloides no córtex cerebral, relacionadas com a produção excessiva no cérebro de IL-144,45. Outro fator que pode causar essa maior deposição de amiloide e que está associado com a DA é o polimorfismo da Apolipoproteína E, afetando arginina e cisteína (ApoE4)46,47. Em estudos, a prevalência da demência associada ao HIV era o dobro em pacientes portadores da ApoE4, que está associada a neuropatias48. Discute-se que a ApoE4 seja um fator de risco entre pacientes com idades mais avançadas, mas não nos mais jovens49. A ApoE4 está associada com o aumento da proteína β-amiloide na formação de placas47,50.

Um método para diferenciar HAD da DA é através dos níveis de proteína tau no LCR, que estão presentes na DA e ausentes nos achados da análise do cérebro dos pacientes com HAD. Tendo em vista o envelhecimento da população HIV positiva, essa distinção pode se tornar muito útil2.

As quimiocinas estão ganhando foco nos estudos devido ao seu papel como atraentes de leucócitos em diversas doenças inflamatórias do SNC51. Tanto no HIV quanto na DA é a produção aumentada e sustentada de citocinas inflamatórias e outros fatores solúveis que mantêm as células imunes ativadas, resultando em eventual injúria ou morte dos neurônios próximos ou dos oligodendrócitos52-55. Comuns às duas doenças estão elevados níveis de citocinas IL-1, IL-6, TNF e algumas isoformas de TGF-β52. Também possuem elevados níveis de espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e glutamato (liberado por células inflamatórias ou neurônios)56-60. A perda axonal pode ser mediada por fatores inflamatórios de maneira similar na neurotoxidade da Doença de Alzheimer e a infeção pelo HIV. Depois da morte dos oligodendrócitos, os axônios podem ficar vulneráveis aos eventos citotóxicos. Embora outros mecanismos ocorram, a neurotoxicidade por fatores inflamatórios tem papel tanto na DA quanto no HIV52, 61.

CONCLUSÃO E PERSPECTIVAS FUTURAS

 

HIV aging 2

 

Os mecanismos envolvendo a patogênese da Doença de Alzheimer e a Demência Associada à Infecção pelo HIV, ainda que observados em vários estudos, geram controvérsias em outros. O virtuoso advento do tratamento para o HIV aumentou a expectativa de vida dos pacientes, porém observou-se maior incidência de déficits neurocognitivos em pacientes mais velhos. Com o envelhecimento da população, e esta tornando-se cada vez mais sexualmente ativa, faz-se necessário o desenvolvimento de pesquisas que possam trazer diagnóstico diferencial entre HAD e DA. Um forte objeto de estudo é o nível alterado da proteína tau, presente na DA e ausente na HAD.

Guilherme Freitas, Luis Eduardo Ormonde, Maira Rossini, Tátila Junqueira-acadêmicos do curso de Medicina-XIIIa turma-UFGD.

 

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