TRANSTORNO BIPOLAR: REVISÃO DE LITERATURA – por Claudemir Antônio Bianki Filho e Fernando R. da Silva

Introdução

 

O transtorno bipolar é uma doença mental crônica, episódica, descrita por Jules Falret, em 1854, como Folie Circulaire (loucura circular) (1,2). Mais tarde, ela foi renomeada como psicose maníaco-depressiva (3). Hoje em dia, o TB é considerado uma das doenças mentais mais incapacitantes, com altas taxas de morbidade, incapacidade, morte prematura por suicídio e que traz muitas implicações sociais para o paciente (1,2,3).

O TB é definido pela presença de episódios recorrentes de mania ou hipomania com ou sem episódios de depressão (1). A doença possui formas diferentes de se manifestar, assim, criou-se o termo espectro bipolar para designar todo o conjunto de formas da patologia. As formas mais prevalentes são o TB tipo I e TB tipo II; a diferenciação entre essas duas manifestações se da pela presença de episódios maníacos no tipo I e hipomaníacos no tipo II, ambos podendo ser alternados ou não com episódios depressivos (4). Apesar de a hipomania ser menos prejudicial quando comparada à mania, o TB tipo II não pode ser considerado uma manifestação mais branda da doença, uma vez que os episódios de depressão são de intensidade semelhante nos dois casos, podendo, ainda, ser mais prejudicial no tipo II (4).

aldemir martins

por Aldemir Martins

 

A fisiopatologia do TB é ainda pouco compreendida. Reconhece-se a relevância da contribuição genética, sendo descrita hereditariedade de até 85%. Contudo, os modelos focados em um único neurotransmissor não conseguem explicar a heterogeneidade da apresentação e do curso clínico do transtorno, sugerindo que a inter-relação entre múltiplos sistemas poderia estar comprometida nesses pacientes. Mais recentemente, vem sendo estudado o papel das alterações do sistema imune, principalmente citocinas, na patogênese de TB (5).

O TB normalmente é experimentado pela primeira vez no início da idade adulta, entretanto os primeiros sinais podem aparecer no começo da infância ou na idade mais avançada (4). Ou um episódio maníaco ou um episódio depressivo pode ser a primeira apresentação do TB, que de acordo com estudos ocorre em 60% dos casos antes dos 21 anos (1,4).

A prevalência tradicionalmente aceita de TB varia de 0,5 a 1,5%, porem estudos epidemiológicos mais recentes sugerem que estas taxas podem chegar a 10%, dependendo de quais são os critérios de diagnóstico adotados (3). Dessa forma, serão abordados mais adiante aspectos dos diagnósticos da patologia, uma vez que um diagnóstico errôneo pode causar maiores problemas ao paciente.

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Gato amarelo-por Aldemir Martins

 

Fisiopatologia

Apesar dos avanços tecnológicos nos métodos de pesquisa em psiquiatria biológica e do atual conhecimento sobre alguns mecanismos de ação dos estabilizadores de humor e o sistema de neurotransmissão, a fisiopatologia do TB não está completamente elucidada. Porém, de acordo com alguns estudos, acredita-se que a fisiopatologia do TB está associada a fatores genéticos e/ou neurobiológicos.

Fatores Genéticos

Há evidências consideráveis quanto à influência dos fatores genéticos no TB. A concordância em gêmeos monozigóticos é de 67% e a concordância em gêmeos dizigóticos é de 19%, e a estimativa de herdabilidade é de cerca de 80% (6). Outro estudo demonstrou que, as taxas de concordância dos gêmeos idênticos para o TB geralmente variam de 40 a 70%, com a herdabilidade estimada atingindo a alta de 90% nos relatórios mais recentes (7).

No entanto, apesar daquelas observações, a identificação de um único nucleotídeo, como fator de risco para a doença tem se mostrado extremamente difícil. Portanto, o estudo de associação do amplo genoma, considerado como “padrão ouro”, já começou a produzir consistente resultados na via genética para o TB (7).

Alguns estudos de caso-controle relataram que, o TB está associado a uma variante rara, com uma adenina (A) na posição -308 do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α ) do gene que está relacionada com a maior produção TNF- α (6).

Foi realizado um estudo com quatorze pacientes que sofrem de TB, esses foram recrutados no Instituto de Saúde Mental, Cingapura. Para a identificação do gene GRIN2B, que regula a transmissão de glutamato, foi utilizada a técnica da reação da polimerase em cadeia (PCR). As imagens do cérebro foram captadas pela ressonância nuclear magnética. Neste estudo verificou-se que, o GRIN2B foi associado com reduções da substância branca no cérebro, nas regiões corticais fronto-parietal-occipital em pacientes com TB (8).

No estudo realizado por Smalheiser et al., caracterizou-se a expressão de 377 miRNAs no controle do sequenciamento profundo humano, os quais foram obtidos a partir do alto rendimento da PCR placas. As mudanças no miRNA expressas foram parcialmente compartilhadas entre esquizofrenia e TB, e entre TB e depressão. Isto corrobora com outros estudos de sequenciamento e expressão gênica, que documentaram determinantes de risco compartilhado e anormalidades fenotípicas. Um número relativamente pequeno (2 a 20) de miARNs mostrou mudanças significativas em esquizofrenia, desordem bipolar e depressão maior, quando testados individualmente pelo t-teste (9).

Em geral, o estudo de associação do amplo genoma sugere que tanto TB e a esquizofrenia são caracterizados pela herança poligênica, de tal forma que muitas variantes comuns, cada uma com um tamanho muito pequeno efeito, contribuem para os transtornos. Estes riscos genéticos parecem não estar espalhados aleatoriamente através do genoma, mas sim a se aglutinar em vias funcionais. Por exemplo, um recente estudo de associação do amplo genoma encontrou evidências de enriquecimento dos fatores de risco relacionados as seguintes vias: liberador de corticotropina sinalização hormonal, sinalização β-adrenérgica cardíaca, fosfolipase C sinalização, sinalização do receptor de glutamato, endotelina 1, sinalização e sinalização de hipertrofia cardíaca (7).

Fatores neurobiológicos

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Gatos-por aldemir Martins

 

 

Em um estudo foram avaliados os níveis periféricos de citocinas em pacientes com TB em comparação com os controles, portanto, verificou-se as concentrações de IL-4, TNF- α, sTNFR1 e sIL-2R, as quais foram significativamente maiores em pacientes com TB em comparação com os controles. Outro fator observado pelos autores, foi que os pacientes com TB em mania exibiram aumento dos níveis circulantes de IL-6, TNF- α, RFNT1s, IL-ra, e também CXCL10, CXCL11, e IL-4. Já os pacientes com TB em depressão tinham níveis aumentados de sTNFR1 e CXCL10 circulação (6).

Outro estudo com pacientes com TB, verificou o aumento do nível sérico de IL-6 e TNF entre os estados maníacos, eutímicos e depressivos, mas o IL-2, IL-4 e IL-8, estavam particularmente elevados no estado mania (10).

O glutamato é um aminoácido essencial e abundante amina, que está envolvida com várias funções do cérebro, notavelmente como um neurotransmissor excitatório e um precursor do neurotransmissor inibitório γ-aminobutirico (GABA), a liberação excessiva de glutamato pode causar danos cerebrais devido a excitotoxicidade. Para a neurotransmissão adequada de glutamato, não só mas também neurónios glutamatérgicos e os astrócitos são indispensáveis. Com efeito, os astrócitos são essenciais em atividades glutamatérgicos incluindo recaptação de glutamato, a síntese de precursores de glutamato, e remoção do excesso de glutamato (11).

No entanto, a importância do sistema glutamatérgico tem sido cada vez mais enfatizada no estudo de transtornos de humor. Como o glutamato desempenha um papel crucial na transmissão sináptica e plasticidade, perturbação do sistema glutamatérgico é considerado, pelo menos, parcialmente envolvido em anormalidades sinápticas encontrados em transtornos de humor. Por exemplo, um nível elevado de glutamato foi identificado no córtex frontal post-mortem de pacientes com TB (11).

Kurita et al., realizaram um estudo com pacientes acometidos pelo TB, eles verificaram os níveis plasmáticos do metabolito da noradrenalina, o 3-metoxi-4-hidroxifenilmetil-glicol (MHPG), e é considerado o principal metabolito da noradrenalina no cérebro. O MHPG foi dosado por cromatografia líquida de alta performance com detecção eletroquímica. Os autores relataram uma redução significativa nos níveis plasmáticos de MHPG naqueles pacientes (12).

Estes dados sugerem que o nível de MHPG periférica, que está associada com níveis de noradrenalina no cérebro, poderá ser utilizado como um biomarcador para estados maníacos em TB. O nível MHPG é susceptível de refletir a gravidade do estado maníaco no TBI, e a noradrenalina pode refletir a fisiopatologia do TB. Mas por outro lado, o nível de MHPG pode ser muito diferente de indivíduo para indivíduo. Portanto, é importante que o nível de MHPG de um paciente seja conhecido, porque pode mudar ao longo do tempo (12).

Alguns autores acreditam-se que, a disfunção mitocondrial está relacionada com a fisiopatologia do TB. Sendo que, a Cérebro espectroscopia de ressonância magnética cerebral, demonstrou a diminuição dos níveis de N-acetil-aspartato (um marcador de produção de energia mitocondrial) no córtex pré-frontal de pacientes com TB em comparação com controles saudáveis, indicando alterações do neurodesenvolvimento no TB (13).

 Diagnóstico

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Gato-Madeira por Aldemir Martins

 

A diversidade de sintomas possíveis no TB pode significar que a condição permanecerá desconhecida em muitos pacientes por muito tempo (3). Fazer um diagnóstico equivocado, muitas vezes de transtorno depressivo maior, também pode ser problemático, uma vez que antidepressivos podem desencadear um episódio de mania em uma criança que está predisposta a desenvolver TB, além de induzir ao tratamento inadequado e uma deterioração nos sintomas, dificultando ainda mais o diagnóstico correto (1,3).

O TB é acompanhado por outros transtornos psiquiátricos em 20% a 80% dos casos, particularmente transtornos de comportamento disruptivo, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), transtornos de ansiedade, e em adolescentes, transtornos por uso de substâncias como álcool e outras drogas (1).

Devido à natureza periódica desta doença e seus efeitos sobre o humor e comportamentos, o TB está associada com consequências negativas psicossociais, familiares, matrimoniais, interpessoais, acadêmicas e problemas legais, e aumento do risco de suicídio e abuso de substâncias que causam ainda mais prejuízos (1,3). O risco de suicídio é altamente preocupante, pois se estima que 25% a 50% dos pacientes com TB irá tentar suicídio pelo menos uma vez durante a sua vida, e que de 8% a 19% irá completar suicídio (2). Assim, deve-se utilizar de ferramentas precisas para diagnosticar a patologia o quanto antes.

A entrevista clínica detalhada estabelece formalmente um diagnóstico de TB, baseado em uma história abrangente dos sintomas passados e atuais, complementada por registros médicos e entrevistas com a família (3).

Em particular, a entrevista com o paciente deve estabelecer:

1) A presença de episódios passado ou correntes de sintomas maníacos ou depressivos.

2) A duração e a gravidade dos episódios, incluindo a presença de ideação suicida ou homicida;

3) O impacto dos episódios no trabalho, papéis sociais e familiares;

4) A presença de comorbidades (como abuso de substâncias, transtornos de personalidade, transtorno de ansiedade, incluindo o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT);

5) Se já foram administrados tratamentos e qual foi sua eficácia;

6) A história familiar do paciente (3).

 

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Gato verde e sol dourado-Aldemir Martins

 

 

Além de estabelecer o diagnóstico, essas informações são um elemento importante no planejamento do tratamento, ajudando a selecionar a medicação ideal e local do tratamento, seja no contexto dos cuidados primários ou envolvendo apoio psiquiátrico especializado (3).

Além da entrevista com o paciente, que não pode deixar de ser feita, podem ser utilizadas ferramentas que possuem um papel secundário, mas que auxiliam no diagnóstico e que podem ser muito bem empregadas na atenção básica. As principais ferramentas são o Mood Disorder Questionnaire (MDQ) e a Composite International Diagnostic Interview, versão 3.0 (CIDI) (3,4). Ambas são constituídas de perguntas que permitem traçar o perfil do paciente, o que torna possível diagnosticar um paciente como portador do TB ou encaminha-lo a um serviço especializado (3,4).

Dado o diagnóstico do TB o paciente deve iniciar o tratamento, que se divide em farmacológico e não farmacológico, como intervenção psicossocial e apoio da família. Porém, o principal tratamento é o farmacológico que será abordado de forma mais detalhada em seguida.

Tratamento

Gato malhado-por Aldemir Martins

Gato malhado-por Aldemir Martins

O tratamento e todos os aspectos da sua definição, mecanismos e tratamentos estão sujeitos a debate (14). O tratamento selecionado baseia-se nas características do episódio de humor, bem como no estado de saúde do paciente em geral, incluindo a presença de condições médicas concomitantes. A falta de resposta ou um efeito adverso a um medicamento pode levar a uma alteração na dose ou a mudança para outra classe de medicamentos (3,4).

Cerca de 20% dos pacientes necessitam de quatro ou mais medicamentos farmacológicos concomitantes para controlar seus sintomas. Pacientes com uma elevada carga de sintomas depressivos e com risco elevado de suicídio geralmente utilizam mais de uma medicação. A terapia combinada também está associada a um aumento da carga de efeitos adversos (3). Estudos dos Estados Unidos e Europa indicam que politerapia é a regra e não a exceção em transtorno afetivo bipolar (15).

As terapias devem abordar o controle de episódios agudos (mania, depressão ou misto), e manutenção da remissão dos sintomas (14).

Os medicamentos estabelecidos para o tratamento de sintomas maníacos incluem lítio, anticonvulsionantes como valproato e carbamazepina, antipsicóticos atípicos como asenapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona (3,14). A Eletroconvulsoterapia (ECT) também pode ser usada em alguns casos de episódios maníacos, porem ainda existe muitas controvérsias em relação ao seu uso (16).

O lítio é um estabilizador do humor convencional utilizado a mais de 50 anos, com um início mais lento de ação do que os antipsicóticos (3,14). O lítio é um dos poucos medicamentos que tem sido considerado eficaz para reduzir a ocorrência de suicídio (3,14). Divalproex e carbamazepina são comparáveis ao lítio em eficácia, tendo um início ainda mais rápido e tendo bons efeitos em mais de 50% dos usuários (3).

A terapia combinada para doentes cujos sintomas maníacos não respondem à monoterapia consiste de um estabilizador de humor (por exemplo, lítio, ácido valpróico ou carbamazepina) com um antipsicótico atípico (3,15).

De acordo com estudos do Departamento de Psiquiatria da Universidade de Oxford foram encontradas deficiências generalizadas nas microestruturas da substância branca anteriores ao tratamento com antipsicótico ou estabilizadores de humor em indivíduos com BD II e transtornos não especificados do espectro bipolar. Juntamente com dados limitados de estudos anteriores de indivíduos não medicados que possuíam BD I e bons estudos em transtorno unipolar, sabe-se que agora há provas do envolvimento fisiopatológico de microestruturas da substância branca em todo o espectro transtorno de humor (17).

Os tratamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para a depressão bipolar aguda incluem apenas quetiapina e associação entre fluoxetina e olanzapina (3,16). A lamotrigina está aprovada para a prevenção de episódios depressivos, mas não foi eficaz como uma monoterapia para a depressão aguda em ensaios clínicos (18). Uma meta-análise encontrou, no entanto, que, em geral, lamotrigina monoterápica melhorou a taxa de resposta clínica na depressão bipolar, e este agente é atualmente generalizado para esta indicação (18). Em um estudo da universidade do colorado, que acompanhou 145 adolescentes de 2006 a 2010, os doentes com depressão bipolar aguda tiveram os estabilizadores de humor e os antipsicóticos administrados em doses maximizadas. Se não houve resposta, um segundo estabilizador de humor (por exemplo, lamotrigina) ou antipsicótico foi adicionado (19).

Divalproato e os antipsicóticos atípicos (aripiprazol, olanzapina, quetiapina XR, risperidona, ziprasidona, e asenapina) são recomendados como tratamentos de primeira linha para episódios mistos.  Em contraste, o lítio não parece conferir um benefício significativo nos estados mistos.  As terapias de combinação, incluindo tipicamente um antipsicótico atípico e um estabilizador do humor, são susceptíveis de ser necessária por muitos pacientes que experimentam estados mistos (3).

O tratamento de manutenção pode reduzir, mas não eliminar totalmente, a recorrência de episódios de humor em eutímicos. Essa limitação reflete a limitada eficácia dos medicamentos, porém, também pode ser explicada pela baixa adesão, que é incentivada por uma resposta dos sintomas abaixo do ideal ou o desenvolvimento de efeitos adversos relacionados ao tratamento (3,18).

Em muitos pacientes, os medicamentos que foram eficazes para a fase aguda são a primeira escolha no tratamento de manutenção (3,14). Os benefícios em longo prazo do lítio são prejudiciais pela má aderência devido à estreita janela terapêutica e efeitos adversos significativos. O lítio é geralmente associado a uma maior eficácia na prevenção de episódios maníacos em vez de recorrências episódio depressivo, que é consistente com os efeitos predominantemente antimaníacos em tratamento agudo (3).

O Divalproato tem uma equivalente eficácia em relação ao lítio para a prevenção da recorrência, enquanto a carbamazepina pode ser mais eficaz do que o lítio em pacientes com características atípicas, tais como estados mistos e ilusão (3,18).

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gato rajado_Aldemir Martins

 

Considerações finais

Sugere-se que mais estudos acerca deste tema possam ser realizados para fundamentar a fisiopatologia, diagnóstico e tratamento do TB. Já que, o TB é uma condição complexa e multissistêmica associada a fatores genéticos e/ou neurobiológicos. Algumas evidências nomearam aumento dos níveis de citocinas inflamatórias periféricas e centrais em pacientes com TB. Assim, é plausível acreditar que citocinas pró-inflamatórias podem contribuir para o conhecimento da fisiopatologia, das comorbidades clínicas e da neuroprogressão de TB. Estudos futuros devem se concentrar em seu papel como biomarcadores de neuroprogressão, avaliação e desenvolvimento de estratégias terapêuticas de base imunológica, bem como no desenvolvimento de fármacos com menos ou nenhum efeito adverso, como aumento de peso e alterações de humor, que possuam efeitos mais rápidos, que diminuam consideravelmente as taxas de suicídio e que possam ser usados por mais tempo sem ocasionar danos em longo prazo.

A elucidação e a compreensão do TB são de fundamental importância para o diagnóstico e tratamento da doença. Sendo que, quanto mais precoce for o diagnóstico, possivelmente, melhor será o prognostico da doença. E é claro, para continuar promovendo uma melhor qualidade de vida a esses pacientes, uma vez que muitos abdicam até mesmo de suas profissões, tornando-se frustrados, obsoletos e incapacitados de realizar qualquer atividade.

 

Claudemir Antônio Bianki Filho e Fernando Rodrigues da Silva- graduandos do Curso de Medicina da FCS-UFGD-XVa turma

 

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2 Comments

  1. jane márcia da costa marcia

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