Entre neurônios e sistema imunológico: o que a ciência tem para nos dizer? – por Beatriz Nardoque e Brenda Arnold

Handwoven Peruvian Tapestry Art by Maximo Laura

 

 

Resenha do artigo – PICKERING, M.; CUMISKEY, D.; O’CONNOR J. J. Actions of TNF-α on glutamatergic synaptic transmission in the central nervous system. Exp Physiol, v. 90, p. 663-670, Jun 2005

“Na vida, nada deve ser temido, apenas compreendido”. Com essa frase, Marie Curie, conhecida na história por suas contribuições nos ramos de física e química, sintetiza o verdadeiro sentimento das ciências. O desconhecido deve ser embraçado de forma a evoluir o ser humano em sua intelectualidade e lhe permitir sua auto compreensão assim como o entendimento do universo ao seu redor. Eis, pois, um caminho inesgotável de pesquisas e novas descobertas, mudando-se as verdades constantemente. Assim também funciona nos ramos da saúde. Sabe-se, hoje, uma gota de água de todo um oceano, e a cada novo conhecimento produzido, aprimora-se a forma como se vê o corpo humano, seus mecanismos, suas magnitudes e limitações e, sobretudo, sua complexidade.

Dessa forma, o artigo apresenta-se trazendo novos conceitos no que diz respeito aos sistemas imune e nervoso central. Atualmente, é evidente que os neurônios expressam números incomuns de diferentes moléculas que pensava-se originalmente pertencerem apenas ao sistema imune1. Tal crença, a da independência entre os sistemas imune e nervoso central, construiu-se majoritariamente em torno da barreira hematoencefálica, formulando-se que, devido à sua permeabilidade altamente seletiva, moléculas imunes seriam incapazes de entrar em contato com o sistema nervoso central. Durante as últimas décadas essa hipótese foi derrubada, revelando as variadas relações entre os dois sistemas, o que pode refletir novas funções neuronais para moléculas imunes no cérebro, e vice-versa1.

O artigo de Pickering, Cumiskey e O’Connor trouxe em foco uma molécula particular do sistema imune: o TNF-α. O Fator de Necrose Tumoral, TNF-α, é uma citocina pró-inflamatória que pode ser sintetizada e liberada rapidamente no cérebro por astrócitos, micróglia e alguns neurônios. Além disso, trata-se de uma molécula cujos receptores estão expressos tanto em neurônios quanto em células da glia em todo o sistema nervoso central, possuindo ação tanto neuroprotetora quanto neurotóxica, simultaneamente ao papel de facilitadora na excitotoxicidade do glutamato.

O glutamato é reconhecido como o transmissor mais importante para a função normal do cérebro. Quase todos os neurônios excitatórios no sistema nervoso central são glutamatérgicos2. Esse neurotransmissor desempenha um papel especialmente importante na neurologia clínica visto que, quando em concentrações elevadas em meio extracelular, devido a uma lesão neural, são tóxicos para os neurônios2

 

 

 

glutamato

Figura 1 – diagrama evidenciando alguns dos principais mecanimos da sinapse glutamatérgica. O AMPA é o primeiro a responder à ação do glutamato liberado na sinapse. A ligação entre os dois resulta em abertura de canais para sódio e potássio, promovendo, assim, uma excitação da membrana do próximo neurônio. A abertura do receptor NMDA possibilita a entrada de cálcio no próximo neurônio, ocasionando estímulos mais intensos ainda.

 

 

Diante de tantas manifestações, o artigo tem por objetivo compreender e analisar, através de uma revisão, os efeitos do TNF-α no SNC em relação ao seu papel na neurotoxicidade, na transmissão sináptica e, finalmente, na plasticidade sináptica glutamatérgica.

A fim de uma melhor elucidação sobre os fatores envolvidos no artigo, é válida uma explicação inicial sobre as sinapses glutamatérgicas. Estas consistem de receptores ionotrópicos – abertura direta dos canais iônicos pelos neurotransmissores – de glutamato pós-sinápticos e glutamato pré-sináptico localizado dentro de vesículas pré-sinápticas3. Os subtipos e subunidades de receptores de glutamato exibem propriedades biofísicas distintas e desempenham papéis fisiológicos distintos críticos para a função sináptica3. O artigo em questão trabalha principalmente com dois receptores ionotrópicos de glutamato, NMDA e AMPA, porém hoje são conhecidos aproximadamente vinte subtipos de receptores4. Quando o glutamato se liga a estes receptores leva não apenas à abertura dos canais de íons, mas também provoca várias cascatas de reações químicas, representadas na figura 1. Muitas dessas reações envolvem “segundos mensageiros”: moléculas que transmitem sinais de neurotransmissores dentro do neurônio pós-sináptico e que por sua vez pode abrir ou fechar outros canais iônicos4. Os efeitos de segundos mensageiros podem estender-se até o núcleo do neurônio, influenciando na síntese de proteínas, receptores ou canais, por exemplo4.

De particular interesse é a relação entre neurônios, células gliais e TNF-α na excitotoxicidade do glutamato, ponto inicial trabalhado no artigo. A excitotoxicidade em geral é ligada à ativação excessiva dos receptores de glutamato, particularmente o receptor NMDA (N-methyl-D-apartate). A morte celular resultante de níveis excessivos de glutamato e super-estimulação dos receptores de glutamato é conhecida por ser causada pela absorção prejudicada de glutamato pelas células glias. In vivo, estudos demonstraram os ratos que faltam a expressão do transportador de aminoácidos excitatórios, EAAT2/GLT-1, desenvolvem epilepsia e susceptibilidade aumentada à lesão aguda como um resultado dos níveis excessivos de glutamato extracelulares. A expressão deste transportador foi recentemente mostrado ser tanto positiva como negativamente regulada por NF-kB, fator de transcrição nuclear kappa B, que é fundamental no controle do processo de divisão celular, incluindo respostas imunes, proliferação e diferenciação celular, e que pode ser ativado pela ativação dos receptores do TNF-α, TNF-R1 e TNF-R2 (figura 2). Nessa situação, a presença de elevadas concentrações de TNF-α leva a elevadas concentrações de glutamato extracelular, logo aumentando o risco de excitotoxidade por glutamato.

Em adição a isso, TNF-α e glutamato têm sido implicados na morte celular relacionada a micróglia induzida por β-amilóide. Muitas micróglias ativadas são proeminente nos cérebros de pacientes com Alzheimer e são associadas com as placas β-amilóides. É proposto que fagocitoses ineficientes de peptídeos pela micróglia poderia levar a hiperativação de células e liberação de mediadores inflamatórios e fatores neurotóxicos, assim contribuindo ao processo neurodegenerativo. Estudos demonstraram que a morte celular neuronal é dependente da co-ativação sinérgica de TNF-α e receptores de NMDA.

 

glutamato TNF

Figura 2 – Diagrama esquemático de alguns dos mais relevantes caminhos de sinalização dos receptores de TNF-alfa.

 

 

Há, porém, evidencias que outros receptores de glutamato estão envolvidos na relação entre morte celular neuronal, células gliais e TNF-α. Outros estudos citados no artigo examinaram o efeito de estimulação do receptor metabotrópico – ativação indireta de canais iônicos, necessitando de segundos mensageiros – de glutamato (mGluR) na libertação de TNF-α. Descobriu-se que estimulando cultura micróglial primária de rato com mGluRs por 24 horas induzia a ativação microglial que, por sua vez, induziu ativação de caspase-3 em neurônios de grânulos de cerebelo em cultura. Essa neurotoxicidade foi mediada por TNF-α liberado por micróglias via TNF-R1 neuronal e ativação de caspase-3.

O segundo aspecto que os autores trazem na relação do TNF-α e o glutamato diz respeito a transmissão de sinapses glutamatérgicas propriamente ditas. O TNF-alfa glial aumenta a superfície de neurônios AMPA receptores, ocasionando aumento da eficácica sináptica; altera-se, assim, a transmissão glutamatérgica e a excitabilidade neuronal. Experiências com neurônios do hipocampo em tratamento de longo prazo (24-48h) com TNF-alfa mostraram aumento de cálcio corrente em 30%. Além disso, o NF-κB mostrou-se também como importante regulador dessas respostas ao TNF-alfa.

Finalmente, o artigo discute a relação entre TNF-α e a plasticidade sináptica. Além de seu papel em eventos apoptóticos, na neurotoxicidade e na transmissão sináptica, o TNF-α tem importantes implicações na plasticidade sináptica, atuando como regulador. Seus níveis são elevados em vários estágios neuropatológicos associados ao aprendizado e a déficits de memória.

Há duas formas de plasticidade sináptica observadas no hipocampo: a LTP (Long Term Potention – Potenciação de Longa Duração) e a LTD (Long Term Depression – Depressão de Longa Duração). A LTP é uma melhoria duradoura na transmissão do sinal entre dois neurônios que resulta de estímulos de forma sincrônica, é considerada um dos principais mecanismos celulares presentes na base da aprendizagem e da memória. Ambas plasticidades envolvem ativação de receptor de glutamato e aumento do níveis intracelulares de cálcio.

Há várias citocinas pró-inflamatórias que atuam como inibidoras da indução de LTP (Il-1β e Il-18), além do TNF-alfa. Estudos recentes mostraram que o TNF-alfa causa maior expressão de receptores de AMPA, aumentando a permeabilidade de cálcio; assim, as concentrações intracelulares de cálcio podem tornar-se suficientemente elevadas na presença de TNF-alfa para contribuir no prejuízo de LTP. Essas interações não foram completamente elucidadas, mas o NF-kB pode ter papel importante.

Tal artigo, portanto, é relevante por trazer novas formas de se enxergar o TNF-α, molécula que há anos tem-se mostrado tão importante para o processo inflamatório e que, como os autores demonstraram, recentemente tem-se revelado essencial também em sua interação com o sistema nervoso central. No entanto, trata-se de um trabalho de 2005, ou seja, durante estes últimos onze anos, novas descobertas devem ter sido feitas e novos conceitos ou teorias já devem ter sido aplicados àquilo que esse artigo traz. Isso demonstra mais uma vez o quanto ainda há para ser compreendido sobre o corpo humano, mas que alguns pequenos passos são dados dia após dia.

 

 

Referências:

1 Boulanger LM, Huh GS & Shatz CJ (2001). Neuronal plasticity and cellular immunity: shared molecular mechanisms. Curr Opin Neurobiol 11, 568–578.

 

2 Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al., editors. Neuroscience. 2nd edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2001. Glutamate. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10807/

 

 3 Siddoway, Benjamin, Hou, Hailong, and Xia, Houhui (Dec 2011) Glutamatergic Synapses: Molecular Organisation. In: eLS. John Wiley & Sons Ltd, Chichester. http://www.els.net [doi: 10.1002/9780470015902.a0000235.pub2]

 

4 Synapses. The Brain from top to bottom. Disponível em: <http://thebrain.mcgill.ca/flash/a/a_01/a_01_m/a_01_m_ana/a_01_m_ana.html>. Acesso em: 20 mar 16

 

Adicionar a favoritos link permanente.

Deixe uma resposta

O seu endereço de e-mail não será publicado. Campos obrigatórios são marcados com *