Depressão e Neuroimunologia – por Paulo Henrique de Souza e Vicente Guimarães Neto

 INTRODUÇÃO

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Transtornos de humor são desordens psiquiátricas, nas quais ocorrem predomínio de alterações de humor e sintomas vegetativos associados (mudança de apetite, sono, peso e libido), se estendendo por semanas ou meses. Desse modo, nos transtornos de humor encontram-se aqueles em que predominam sintomas de tristeza e depressão e aqueles que ocorre excitação e euforia (mania). Nessa revisão o tema depressão será abordado de forma geral, salvo alguns aspectos que serão mais explorados, mas com a finalidade de se fazer uma conexão entre essa doença e a neuroimunologia.

Por mais de trinta anos, as bases biológicas da depressão foi esxplicada segundo a hipótese monoaminérgetica da depressão. Esse conceito prega que a depressão é a consequência de uma menor disponibilidade de aminas bioenergéticas cerebrais, em particular de serotonina, noradrenalina e dopamina. Logo, a idéia é reforçada pelo conhecimento do mecanismo de ação dos antidepressivos,  na qual se baseia, principalmente, no aumento da disponibilidade desses neurotrasmissores na fenda sináptica, causada pela inibição seletiva ou não de suas recaptações, ou mesmo pela inibição da enzima que promove suas degradações (inibidores de monoaminoxidase). Essa idéia será trabalhada de forma abrangente sobre o tema depressão.

No que diz respeito a Neuroimunologia, será abordada nessa revisão aspectos relacionados as interações entre sistem imunológico e sistema nervoso central, com enfoque na participação das citosinas e hormônios. Também será avaiala a relação entre citosinas e o patologias do SNC, com enfoque na participação delas nos sintomas e estudo dos trantornos depressivos, com destaque o transtono depressivo maior (TDM).

 

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Depressão e a neurobiologia

As áreas com maior número estudos são as áreas frontais e suas conexões e também as áreas temporais. Vários autores apontam a importância das alterações nas áreas frontais em casos de depressão, correlacionando com alterações clínicas referentes à atenção, psicomotricidade, capacidade executiva e de tomada de decisão notadas em quadros típicos. As áreas frontais e estriatal são responsáveis também pela modulação das estruturas límbicas e do tronco encefálico, dessa maneira, disfunções nesses circuitos possivelmente participam da patogênese dos sintomas depressivos.1

Estudos anatômicos e de neuroimagem funcional sugerem alterações nas áreas frontais em amostras distintas de pacientes deprimidos. Foram relatadas mudanças no córtex orbital bilateral em pacientes com depressão idosos utilizando (RM) cerebral, ademais diminuição do fluxo sanguíneo e do metabolismo no córtex pré-frontal em depressões uni ou bipolares.2

Análises com tomografia por emissão de prótons (PET scan) referem semelhanças entre pacientes uni e bipolares, supondo um núcleo comum relacionado ao componente emocional. Existiria uma redução do metabolismo no córtex pré-frontal, na linha média, que estaria ligada a uma alteração da anatomia com a redução do tamanho.3-4 Apesar de a anormalidade anatômica ter uma forma persistente, o metabolismo, por outro lado, seria flutuante, de acordo com estado clínico e com o tratamento mediado por antidepressivos.

A área subgenual pré-frontal cortical foi examinada em pacientes deprimidos, maníacos em remissão e pacientes em fase maníaca. Notou-se que estes pacientes apresentaram uma redução na atividade desta região quando o humor normalizou. O volume anatômico da região teria diminuído nesses pacientes, sendo hiperfuncionante em fases maníacas ou depressivas e retrocedendo a um funcionamento basal quando o estado normal regressa. Este local está relacionado com a produção de palavras por associação e é ativada em indivíduos normais quando solicitados a gerar memórias tristes. O que poderia ocorrer em pacientes deprimidos seria um aumento da atividade associativa quando processam memórias tristes incessantes. Mas, há controvérsias em relação ao motivo da redução do tamanho da área observado no PET scan, podendo ser esta uma consequência tardia do dano dos tecidos causados pelo hiperfuncionamento crônico dessa região do cérebro.5-6Alterações nas principais conexões. As regiões relacionadas com a malha atentiva e de orientações vêm sendo muito estudada na depressão, com base na ideia de que, na depressão maior, o sistema neural relacionado com o processamento das informações externas e manutenção do estado de vigília seriam suprimidos para compensarem sistemas envolvidos no processamento interno gerador de informações, como pensamento e emoções.6

De acordo com Thase, em revisão feita sobre aspectos anatômicos na depressão, relata mudanças na substancia branca subcortical, principalmente na região periventricular, gânglios da base e tálamo. Normalmente encontrados no transtorno bipolar entre idosos, essas alterações parecem refletir efeitos neurodegenerativos deletérios de episódios recorrentes de humor ao ser comparado com controles.7 Existiria ainda evidencias de que os antidepressivos normalizam parcialmente algumas dessas alterações. Além disso, em pacientes unipolares, autores como Soares & Mann notaram aumento da quantidade de substancia branca, principalmente na área periventricular, e redução dos núcleos caudato e putâmen em pacientes unipolares, ao passo que em pacientes bipolares há um aumento do terceiro ventrículo.8

 

http://pt.slideshare.net/hanipsych/hanipsych-biology-of-depression

http://pt.slideshare.net/hanipsych/hanipsych-biology-of-depression

 

Questões Neuropsicológicas

São muitas as queixas neurocognitivas presentes no estado depressivo, dentre eles a diminuição das habilidades atentivas e mnêmicas e lentidão do pensamento.10 Tendo se em conta a complexidade dessas funções e, ainda, o maior aporte das alterações neurofuncionais subjacentes às mesmas, a neuropsicologia se aprimora mais no sentido de dissociar as funções estudadas para então identificar fatores ou padrões neuropsicológicos que seriam fundamentais na depressão. Ressalta-se que achados neuropsicológicos descritos na depressão não podem ser atribuídos totalmente aos aspectos motivacionais.11

Estudos propõe que algumas alterações cognitivas podem estar presentes na depressão unipolar, de modo que são independentes do estado depressivo. Na depressão crônica com melancolia, a melhora do humor durante a noite não é seguida de melhora cognitiva.12

Memória na depressão

A mudança na memória poderia estar relacionada a uma alteração do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, levando a efeitos adversos de hormônios do estresse sobre o hipocampo.13 Levando se em consideração as diversas fases do processo de memorização, seguem os principais achados de mudanças achadas na literatura consultada.

Relativo à memória de curto prazo os pacientes deprimidos relatam sua baixa concentração e dificuldade de memorização, padrão este diferenciado em relação a pacientes que tem alterações primárias do processo de memorização. Porém, a maioria dos estudos não demonstra alteração da memória de curto prazo em deprimidos.14

Pertinente a memória de longo prazo a maioria dos estudos encontra evidências de comprometimento da evocação e reconhecimento tanto e material verbal quanto nãoverbal. Já na memória episódica alguns autores descrevem alterações da memória episódica durante as fases mistas ou maníacas e também em depressões uni ou bipolaraes.15

Quanto a memória semântica pacientes deprimidos com psicose parecem apresentar um comprometimento específico na evocação de informações de informações organizadas de acordo com significados em categorias segundo categorias semânticas, sendo ela uma ligação entre a disfunção e a sintomatologia clínica, referindo-se às falsas crenças (delírios). Embora na memória implícita os pacientes deprimidos não queixaram de nenhuma mudança específica.16

Por fim, na memória verbal e visual, pacientes bipolares apresentam comprometimento da memória verbal até em pacientes eutímicos, ao passo que a memória vísuo-espacial não apresenta alterações assistentes.17 Para os bipolares, o tempo de estado em crise parece se relacionar negativamente com o desempenho da memória verbal e com o funcionamento executivo. Essas descobertas apontam a presença de dificuldades neurocognitivas persistentes em pacientes com transtorno bipolar de longo tempo e a existência de um agregado de efeitos negativos ligados com o tempo da doença bipolar sobre a memória verbal e sobre o sistema executivo.

 

Interações entre sistema imunológico e SNC

Estudos revelam que sistema nervoso central (SNC) regula e interfere no sistema imunológico por meio de vias neuronais, através de neurotransmissores, e neuroendócrinas, através de hormônios. O sistema imune, por outro lado, o sistema imunológico também sinaliza o cérebro por meio de rotas neurais e humorais. Assim, estes mesmos estudos apontam para conexões bidirecionais entre os sistemas neural, neuroendócrino e o sistema imunológico. Essas conexões são possives e evidentes visto que as células do sistema imunológico tem em sua superfície receptores para neurotransmissores, como catecolaminas e neuropeptídeos, assim como para hormônios provenientes de diversos eixos, entre eles com maior importância os eixos hipotálamo-pituitária-tireóide (HPT), hipotálamo-pituitária-gonadal (HPG) e eixos hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA).17

O sistema imunológico por sua vez também pode sinalizar o SNC por meio da ação das citocinas, que desempenham a função de mediação das respostas inflamatórias e imunes, além de serem importantes na comunicação como mediadores entre o sistema imune e neuroendócrino. Essas descobertas fizeram  com que a neurocienscia e a neurologia pudessem, a partir da maior compreensão sobre como se fazem essas interações entre sistema imune e SNC,  entender como estas interações desempenham um papel importante em muitas doenças, como septicemia, doenças reumáticas, doenças auto-imunes, doenças cardíacas, doenças neurológicas e transtornos psiquiátricos.18

 

Early evolutionary pressures derived from human interactions with pathogens, predators and human conspecifics (such as rivals) resulted in an inflammatory bias that included an integrated suite of immunological and behavioural responses that conserved energy for fighting infection and healing wounds, while maintaining vigilance against attack. This inflammatory bias is believed to have been held in check during much of human evolution by exposure to minimally pathogenic, tolerogenic organisms in traditional (that is, rural) environments that engendered immunological responses characterized by the induction of regulatory T (TReg) cells, regulatory B (BReg) cells and immunoregulatory M2 macrophages as well as the production of the anti-inflammatory cytokines interleukin-10 (IL-10) and transforming growth factor-β (TGFβ). In modern times, sanitized urban environments of more developed societies are rife with psychological challenges but generally lacking in the types of infectious challenges that were primary sources of morbidity and mortality across most of human evolution. In the absence of traditional immunological checks and balances, the psychological challenges of the modern world instigate ancestral immunological and behavioural repertoires that represent a decided liability, such as high rates of various inflammation-related disorders including depression. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY | REVIEW Print Share/bookmark The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target Andrew H. Miller& Charles L. Raison AffiliationsCorresponding author Nature Reviews Immunology 16, 22–34 (2016) doi:10.1038/nri.2015.5 Published online 29 December 2015

Early evolutionary pressures derived from human interactions with pathogens, predators and human conspecifics (such as rivals) resulted in an inflammatory bias that included an integrated suite of immunological and behavioural responses that conserved energy for fighting infection and healing wounds, while maintaining vigilance against attack. This inflammatory bias is believed to have been held in check during much of human evolution by exposure to minimally pathogenic, tolerogenic organisms in traditional (that is, rural) environments that engendered immunological responses characterized by the induction of regulatory T (TReg) cells, regulatory B (BReg) cells and immunoregulatory M2 macrophages as well as the production of the anti-inflammatory cytokines interleukin-10 (IL-10) and transforming growth factor-β (TGFβ). In modern times, sanitized urban environments of more developed societies are rife with psychological challenges but generally lacking in the types of infectious challenges that were primary sources of morbidity and mortality across most of human evolution. In the absence of traditional immunological checks and balances, the psychological challenges of the modern world instigate ancestral immunological and behavioural repertoires that represent a decided liability, such as high rates of various inflammation-related disorders including depression.
NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY | REVIEW-The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target
Andrew H. Miller & Charles L. Raison
Nature Reviews Immunology 16, 22–34 (2016) doi:10.1038/nri.2015.5
Published online 29 December 2015

 

Citocinas na Neuroimunologia

Ao contrário do que se conhecia no início dos estudos sobre imunologia, as citocinas, glicoproteínas ou proteínas hidrofílicas de baixo peso molecular, não participam somente na comunicação entre células do sistema imunológico, mas também com células presentes tanto no sistema nervoso quanto endócrino. As citocinas são principalmente produzidas pelas células do sistema imune periférico, como  macrófagos, monócitos e, principalmente, pelos linfócitos. Elas podem entrar no no cérebro através de regiões onde não há barreira hematoencefálica (ex.: órgãos circunventriculares), menos restritiva, como na eminência mediana ou em situações onde ela esteja comprometida (ex.: esclerose múltipla). Contudo já é conhecido que as citocinas podem ser produzidas também por células e estruturas do SNC, como micróglia, astrócitos, células endoteliais vasculares e fibroblastos.19 No SNC as citocinas tem alguns efeitos sendo estudados, um deles é sobre os neurônios que produzem hormônio liberador de corticotrofina, ou nas células endoteliais dos vasos cerebrais, ou nas células da glia dos orgãos circumventriculares, com o papel de levar a produção de mensageiros secundários que agem no hipotálamo. Ou seja, no cérebro elas tem função e abrangência na ativação neuroendócrina e neuronal, prioritariamente, mas também exercem atividade no crescimento e proliferação de células gliais e na atividade de peptídeos opióides endógenos, e podem afetar o metabolismo dos sistemas noradrenérgicos, serotonérgico e dopaminérgico. Como exemplo podemos citar a IL-1 como indutora da síntese de serotonina, norepinefrina e dopamina.20

 

Citocinas e o Trantorno de Depressão Maior (TDM)

Muitas evidências e estudos mostram o papel das citocinas na depressão. As citocinas têm monstrado influênciar muitos comportamentos, como o sono, apetite, comportamento sexual, memória e atividade motora. De fato, as citocinas são responsáveis por comportamentos e sintomas comuns apresentados por uma pessoa com uma doença infecciosas, o chamado comportamento doentio. O conjunto de sintomas do comportamento doentio: letargia, sonolência, fadiga, falta de interesse, falta de apetite e menor concentração, é similar a muitos sintomas descritos na síndrome depressiva maior, e isso fez com que surgisse essa indagação e posteriormente estudos sobre a relação das citocinas com quadros de depressão. Também foi percebido que processos inflamatórios acentuados são encontrados em doença cardiovascular. Essa percepção junto com o fato de que pacientes com depressão têm um risco maior de desenvolver doença cardiovascular e que a depressão aumenta a morbidade e a mortalidade em pacientes com doença cardíaca, torna-se um aspecto interessante na avaliação da interação entre citocinas, que estão presentes em processos inflamatórios e a depressão.21

Estes efeitos podem ser explicados pelo fato de que evidências apontam que o excesso de citocinas, especificamente as pró-inflamatórias, levaria a um prejuízo na neurotransmissão noradrenérgica e serotonérgica cerebral. Além disso, outras condições que levam a um aumento considerável das citocinas pró-inflamatórias, como alergias, desgaste fisico e doenças inflamatórias auto-imunes também exibem sintomas característicos do quadro de depressão maior.22

Como a  depressão tem sido associada com a  ativação do sistema imunológico, evidenciados por elevados níveis de citocinas pró-inflamatórias (e.g. IL-1b, IL-6, IFN-g, TNF) e proteínas positivas da fase aguda, foram feitos estudos e e análises sobre a quantidade dessas citosinas em pacientes depressivos.23 Alguns estudos apontam para um aumento delas em pacientes depressivos, contudo existem ainda resultados conflitantes.7 Também foi possível ver que quando fatores moderadores potênciais, como obesidade, idade, gênero, tabagismo e comorbidades clínicas foram incluídas na análise, a associação entre níveis de citocinas e TDM é atenuada. Mesmo com alguns resultados conflitantes, sobre essa relação, mesmo em pacientes sem os critérios que os encaixariam em quadro de depressão maior, sintomas isolados relacionados a ansiedade e depressão, foram associados a citocinas. Outra relação que foi constatada foi o aumento de citocinas pró-inflamatórias em quadros de estresse psicológico, que conhecidamente pode levar a depressão. Logo, apesar de haver algumas constatações contraditórias, não pode ser descartado o papel das citocinas, especialmente as pró-inflamatórias, em quadros depressivo. Desssa forma a hipótese imunológica sobre a fisiopatologia da depressão tem sido bastante estudada e debatida na literatura, mesmo com sua grande complexidade. Nesse sentido, devido á complexidade da rede de citocinas, marcadores biológicos e imunológicos podem ser usados para interpretar suas interações em outras doenças. Para realizar essas medições, varias técnicas são usadas e desenvolvidas, uma das recentes é a cromatografia de imunoafinidade reciclável (RIC) para coletar e simultaneamente medir múltiplos biomarcadores no suor. As medidas de citocinas no suor apresentaram alta correlação com os níveis plasmáticos, sendo menos invasivo.24

 

Figure 1. A schematic representation of the relations between social stressors, pro-inflammatory cytokines, and depressive states, with a particular focus on the individual and environmental factors that may moderate these effects. It is suggested that in addition to sex and age, the capacity of social stressors to promote inflammatory variations that might lead to depression may be influenced by the presence of genetic and personality factors. For instance, individuals carrying specific gene combinations or polymorphisms (e.g., variants of IL-6, IL-1β, TNF-α) may be more vulnerable to the depressive effects of inflammatory activation provided that they also encounter social stressors. In addition, it is proposed that environmental factors may also impact on stress-related cytokine responses and thus on depressive symptoms. For example, previous stressor experiences in the form of prenatal or early-life adversity or immunological challenges as well as gut bacterial disturbances may influence inflammatory processes and sensitize immune responses to subsequent stressors, thus favoring the emergence of depressive symptoms. However, in the context of adequate coping strategies, higher social status, or in the presence of effective social support, the cytokine effects of stressors may be limited thus buffering against mood disturbances. The activation of pro-inflammatory processes may directly or indirectly influence depressive states. Elevations of cytokines may influence monoamine (e.g., 5-HT, NE), hormone (e.g., CRH), and growth factor (e.g., BDNF) activity which might favor the evolution of depression (and basal hormonal and neurochemical functioning may impact cytokine processes). Alternatively, cytokine variations may stimulate the enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and promote the release of neurotoxic metabolites, including kynurenic acid, quinolinic acid, or 3-hydroxykynurenine, and cause oxidative stress, culminating in depression. Download Article Export citation 2,896 TOTAL VIEWS Article has an altmetric score of 7 View Article Impact Like 1 Comment 0 Share 1 SHARE ON 0 3 0 0 3 REVIEW ARTICLE Front. Neurosci., 16 December 2014 | http://dx.doi.org/10.3389/fnins.2014.00416 Cytokine variations and mood disorders: influence of social stressors and social support http://www.frontiersin.org/files/Articles/119363/fnins-08-00416-HTML/image_m/fnins-08-00416-g001.jpg

Figure 1. A schematic representation of the relations between social stressors, pro-inflammatory cytokines, and depressive states, with a particular focus on the individual and environmental factors that may moderate these effects. It is suggested that in addition to sex and age, the capacity of social stressors to promote inflammatory variations that might lead to depression may be influenced by the presence of genetic and personality factors. For instance, individuals carrying specific gene combinations or polymorphisms (e.g., variants of IL-6, IL-1β, TNF-α) may be more vulnerable to the depressive effects of inflammatory activation provided that they also encounter social stressors. In addition, it is proposed that environmental factors may also impact on stress-related cytokine responses and thus on depressive symptoms. For example, previous stressor experiences in the form of prenatal or early-life adversity or immunological challenges as well as gut bacterial disturbances may influence inflammatory processes and sensitize immune responses to subsequent stressors, thus favoring the emergence of depressive symptoms. However, in the context of adequate coping strategies, higher social status, or in the presence of effective social support, the cytokine effects of stressors may be limited thus buffering against mood disturbances. The activation of pro-inflammatory processes may directly or indirectly influence depressive states. Elevations of cytokines may influence monoamine (e.g., 5-HT, NE), hormone (e.g., CRH), and growth factor (e.g., BDNF) activity which might favor the evolution of depression (and basal hormonal and neurochemical functioning may impact cytokine processes). Alternatively, cytokine variations may stimulate the enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and promote the release of neurotoxic metabolites, including kynurenic acid, quinolinic acid, or 3-hydroxykynurenine, and cause oxidative stress, culminating in depression.
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Front. Neurosci., 16 December 2014 | http://dx.doi.org/10.3389/fnins.2014.00416
Cytokine variations and mood disorders: influence of social stressors and social support
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Conclusão

Estudos sobre as interações entre SNC e sistema imunológico revelaram que conexões bidirecionais entre os sistemas neural, neuroendócrino e o sistema imunológico existem. E estas conexões permitem que o SNC regule o sistema imunológico, que por sua vez sinaliza o cérebro por meio das citocinas. Além de saber que o desequilíbrio entre citosinas pró e antinflamatórias (Th1 e Th2) está relacionado com doenças auto-imunes e infecções, várias evidências apontam que esse desequilíbrio também pode estar intimamente ligado à doenças e disturbios que afetam o SNC, como distúrbio do sono e depressão.

Os estudos apontam para o papel das citocinas na condição de depressão mais para o que diz respeito a condições como: comportamento doentio induzido pelas citocinas; condições clínicas relacionadas a citocinas que também se sobrepõem aos sintomas depressivos; e imunoterapia, que pode levar a sintomas depressivos atenuados pelo tratamento antidepressivo. Também foi possível perceber que a síndrome depressiva leva a alterações na fisiologia do sistema imunológico. Mas foram expressos alguns resultados conflitantes, mas estes levam a crer que ainda que haja uma clara associação entre citosina e os sintomas da depressão e na sua fisiopatologia, ainda são nescessários mais estudos para sua completa compreensão.

 

Paulo Henrique de Souza e Vicente Guimarães Neto- graduandos do curso de Medicina-XVa turma-FCS-UFGD.

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