DOENÇA DE ALZHEIMER: AS PERSPECTIVAS DE SE ENCONTRAR BIOMARCADORES- por Fabiana Rodrigues Lima e Gabrielle Torres Decknis

 

INTRODUÇÃO

George by Faye Hall

George by Faye Hall

A mais comum dentre os 140 tipos de demência, a Doença de Alzheimer ainda não possui uma causa definida, intrigando médicos e pesquisadores desde 1907, data de sua primeira descrição. Neuro degenerativa, progressiva e crônica, ela atinge atualmente cerca de 25 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo que 90% dos casos, os sintomas clínicos apareceram a partir dos 65 anos.

O quadro clínico da doença envolve fatores como a perda de memória, comprometimento de funções da linguagem e motoras, dentre outras, gerando em um paciente de estágio avançado uma dependência para a realização de atividades diárias, necessitando muitas vezes de cuidadores especializados. Além da dificuldade de se chegar ao diagnóstico preciso, a doença pode ser confundida ou considerada como alterações normais do envelhecimento, gerando um obstáculo para o diagnóstico precoce e início de tratamento adequado .

Sendo o envelhecimento um dos fatores de risco para a doença, os dados de envelhecimento populacional mundial instigam pesquisadores a ir em busca de um método de diagnóstico prático e objetivo, uma vez que os índices da doença tendem a aumentar nos próximos anos. Tentando interferir no processo patológico da Doença de Alzheimer, pesquisadores passaram a investigar o comprometimento cognitivo leve, como um dos precursores da doença, avaliando o avanço ou não, além doa proteínas que atrapalham o bom funcionamento dos neurônios cerebrais.

Nesse contexto, pesquisas recentes apontam para a utilização de biomarcadores, a fim de um diagnóstico precoce da doença. Os biomarcadores consistem basicamente na avaliação dos níveis de certas proteínas envolvidas na patologia da doença, presentes no líquido cefalorraquidiano. A grande importância do diagnóstico precoce da doença é devido à eficácia do tratamento medicamentoso e terapêutico nesses casos.Dessa forma, ganha base e prioridade os estudos sobre os biomarcadores da Doença de Alzheimer, evitando que ela se torne uma epidemia mundial.

ALZHEIMER 

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A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa que afeta cognitiva, comportamental e funcionamento global dos pacientes. A doença se caracteriza pela presença de placas senis (PS) e de emaranhados neurofibrilares (ENF). A incidência da doença aumenta com o aumento da idade. Assim, em decorrência do maior envelhecimento populacional, devido a maior expectativa de vida, os consequentes transtornos demenciais adquiridos com a idade tornam o diagnóstico da DA  dificultado. O diagnóstico é feito a partir da exclusão de outras doenças que acarretam demência, que possuem os mesmos sintomas, e a partir de testes de memória, exames sanguíneos, e tomografias pode-se suspeitar de Alzheimer. Assim, o diagnóstico precoce torna-se a principal medida de combate a patologia, evitando assim maiores danos ao nervo a partir da aplicação de um tratamento adequado.

 

FISIPATOLOGIA DA DOENÇA

alzheimer-amiloide

In 2004, the launch of a radio-labeled analog of the amyloid-binding dye Thioflavin T [Pittsburgh compound B (PiB)] capable of penetrating the blood-brain barrier enabled researchers to capture images of fibrillar amyloid deposits in vivo and have a greater understanding of Alzheimer’s (AD) pathogenesis. Accumulation of amyloid plaques within the brain is now viewed as toxic to synapses and neurons as it results in the binding of harmful metals, the production of reactive oxygen species and the direct damage to cellular membranes. Recent studies suggested that the Aβ peptide is a multifunctional peptide with non-pathological effects and that its association with AD is done in conjunction with the expression of amyloid precursor proteins (APP). Combination of these two factors results in the imbalance between memory formation and memory loss (H.S. Nhan et al., 2014). Disponível em: http://www.enzolifesciences.com/science-center/technotes/2014/november/novel-biomarker-for-monitoring-neuronal-death-and-alzheimer-s-disease-progression/

 

            A fisiologia da doença observa-se em áreas como córtex cerebral, o hipocampo, o córtex entorrinal e o estriado ventral ocorrem perdas sinápticas e morte neuronal. O alvo inicial são as regiões do córtex entorrinal e do hipocampo. No caso da primeira região, as primeiras células a serem afetadas são as piramidais da lamina II. A progressão da doença leva a  comprometimento  da conectividade, metabolismo e a capacidade de recuperação neuronal devido a perda dos prolongamentos neuronais e comprometimento dos seus entornos. Além de atrofia cerebral e perda do volume do cérebro.

Análises funcionais demonstram  que todas essas modificações comprometem os circuitos hipocampais relacionados a cognição, principalmente os envolvidos na rede límbica da memória – prosencéfalo basal, incluindo núcleo basal de Meynert e os núcleos septais. Também ocorrem comprometimentos  de núcleos colinérgicos – projeção frontais, parietais e temporais. No córtex cerebral observa-se excesso da atividade de glutamato, comprometimento do mecanismo de cálcio neuronal o que ocasiona uma cascata patogênica  caracterizando a apoptose da célula. Entre os mecanismos associados a causa da patologia estão: fatores genéticos, epigenéticos, metabólicos, reações inflamatórias, cascata patogênica mitocondrial, estresse oxidativo, proteínas plasmáticas e cerebrais, fator neurotrófico derivado do cérebro, deficiências de estrogênio, além de fatores ambientais. (1)

 

Com isso, analisando as características fisiopatológicas   existentes no parênquima cerebral dos pacientes portadores da doença ocorrem depósitos nas paredes dos vasos por fibrilares amiloidais. Isso associa-se  a diversos tipos de placas senis, acúmulos exacerbados  de filamentos anormais de proteína Tau e consequente formação  de novelos neurofibrilares (NFT).

 

alzheimer 4

 

Assim, duas hipóteses surgiram para explicar a doença: a cascata amiloidal e a  hipótese colinérgica. No caso, a primeira retrata que a neurodegeneração começa com  a clivagem proteolítica da proteína percursora amiloide e resulta na sua produção, agregação e deposição da substância β-amilóide (Aβ) e placas senis. Em relação a tais placas, quando  encontram-se altas concentrações da substância Aβ fibras amiloidais insolúveis são formadas no cérebro, as quais se agregam cobre e zinco, agravando a toxidade neuronal. Ocorre também outra característica, essa associada a proteína Tau e ao  NFT. No caso, a função da proteína Tau de estabilizar os microtúbulos neurais foi prejudicada pela substituição da proteína por filamentos  helicoidais de NFT- advindos da hiperfosforilação do citoesqueleto da proteína Tau.(3) Já a segunda hipótese foi associada aos efeitos colinérgicos produzidos nos animais, nos quais são semelhantes aos do Alzheimer.

Os sintomas da DA começam perda da memória episódica, dificuldade de aprendizagem  e retenção de novas informações, perda gradual de  orientação temporal e referências contextuais para datas. As memórias processuais e semânticas são retidas nas fases iniciais. Em estágios avançados ocorrem alterações da linguagem e na fluência verbal. Ocorrem também alterações no comportamento social e controle de impulsos. (2)

 

Neurologista-do-HU-UFGD

Lista de vídeos didáticos elaborados pela Profa Dra Elisabete Castelon Konkiewitz-neurologista e psiquiatra- com orientações sobre a demência de Alzheimer: Vivendo com a demência de Alzheimer: Parte I – como reconhecer e sinais de alerta Vivendo com a demência de Alzheimer: Parte II – fatores de risco e prevenção Vivendo com a demência de Alzheimer: Parte III – tratamento, ativação e qualidade de vida Vivendo com a demência de Alzheimer: Parte IV – as alterações de comportamento Entre no canal do youtube de Elisabete Castelon Konkiewitz: https://www.youtube.com/channel/UCrE1N1p5tTnErP5rUA8lrxA

 

BIOMARCADORES

 

 

 

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The graph on the right depicts biomarkers as indicators of dementia. The curves indicate changes caused by five studied biomarkers: 1-Amyloid beta imaging detected in CSF and PET amyloid imaging 2-Neurodegeneration detected by rise of CSF tau species and synaptic dysfunction, measured via FDG-PET 3-Brain atrophy and neuron loss measured with MRI (most notably in hippocampus, caudate nucleus, and medial temporal lobe) 4-Memory loss measured by cognitive assessment 5-General cognitive decline measured by cognitive assessment. Changes 1-3 are indicated by biomarkers that can be observed prior to a dementia diagnosis. Items 4-5 are the classic indicators of dementia diagnosis. Disponível em Alzheimer’s disease Neuroimage Initiative : http://adni.loni.usc.edu/study-design/background-rationale/

 

Ainda não existe um tratamento curativo para o Alzheimer. Porém existe estudos que buscam medidas terapêuticas  em diferentes aspectos biomoleculares. Devido a essa dificuldade de tratamento, uma  medida que pesquisada foi a dos biomarcadores. Estes são caracterizados pelo auxílio para a avaliação do risco da doença ou prognóstico, uma medida para orientar o diagnóstico clínico ou para monitorar as intervenções terapêuticas. Isso em um esforço que permita ampla implementação de medidas que  reforcem uma medicina preventiva, paliativa e curativa. Além de que a identificação de um fenótipo  clínico específico combinado com as evidencias dos biomarcadores oferece a possibilidade de um diagnóstico diferenciado, com alta especificidade e antes da fase de demência.

No caso, um marcador biológico  deve detectar uma característica essencial da doença. Assim, no caso de AD, essa característica é o fato da acumulação extracelular de  Ap peptídeo  e a acumulação intracelular de proteína Tau anormalmente hiperfosforilado. O líquido cefalorraquidiano (CSF)é uma ótima fonte de marcadores fisiopatológicos, pois, está em contato íntimo com o espaço extracelular do cérebro e também reflete alterações patológicas do mesmo.(5)

biomarkers-alzheimer

Hypothesized relationship between the time course of changes in various biomarkers in relation to the neuropathology and clinical changes of Alzheimer’s disease. Disponível em: http://www.priory.com/psychiatry/Alzheimer_antioxidants.htm

 

Os biomarcadores com maior potencial de aplicação, determinados no líquido cefalorraquidiano, são os peptídeo beta-amilóide (Aß42)e da proteína Tau. A correlação deles com a DA está no potencial inverso que eles apresentam diante da patologia. Nos pacientes com Alzheimer pode-se observar uma diminuição nos níveis de Aß42 e aumento de Tau- total e fosfo-Tau em relação aos idosos cognitivamente normais. Nesse contexto de pesquisas, o comprometimento cognitivo leve (CCL) tem recebido enfoque nas pesquisas de DA. Isso, pois, estudos revelaram que pacientes acometidos com CCL possuem alto risco de desenvolverem para demência nos anos posteriores, ou seja, manifestações pré- clínicas  da DA. Entretanto, existem duas linhas de pacientes: uma que retorna suas funções cognitivas normais, e outros que evoluem para DA. Assim, não é restrito que todos evoluíram para DA.

Diante disso, um diagnóstico clínico em combinação com a análise laboratorial dos biomarcadores revelaram uma alta sensibilidade e especificidade entre os pacientes de CCL que evoluíram para DA (Hansson et al., 2006). Assim, tal avaliação determinou que pacientes que possuíam um diferente equilíbrio entre os valores dos biomarcadores (valores baixos de Aß42 e altos de Tau total e fosfo-Tau) associados ao diagnóstico de CCL, possuíam um alto risco de  desenvolver DA, em relação aqueles que não possuíam tal alteração.(4)

Entretanto, apesar da diminuição do nível de Aß42 ser característico da doença de Alzheimer, não é suficiente para o diagnóstico da patologia- pode ocorrer em doenças como demência do corpo de Lewy, demência vascular cerebral e angiopatia amilóide. Assim como altos níves da proteína Tau é característico de outras doenças (traumatismo craniano, acidente vascular cerebral, e na doença de Creutzfeldt-Jakob). Por isso, tais biomarcadores não são tão eficazes para o diagnóstico da doença individualmente. Porém, a presença de dois ou três biomarcadores combinados melhora a especificidade e sensibilidade do diagnóstico. (5)

A questão que emerge sobre os biomarcadores, trata-se de sua aplicabilidade na rotina clínica de diagnósticos de comprometimentos cognitivos trata-se da necessidade de punção lombar para coleta de liquido cefalorraquidiano. Dentro do quesito procedimentos laboratoriais, há tanto questões em relação a necessidade de procedimentos para a dosagem das proteínas como também diversidade dos protocolos utilizados para a realização dos exames em relação aos títulos dos marcadores. Isso dificulta a generalização dos dados. A introdução de novas tecnologias diminuiriam tais dificuldades e aumentariam a utilização de tais procedimentos.

Algumas implicações desse exame:

  • Alteração nos marcadores não garante o diagnóstico de DA, pois deve ter correlação com o histórico clínico.
  • Essas alterações podem ser úteis no diagnóstico para diferenciar a DA de outras demências, já que ocorre a sobreposição de sintomas

 

Biomarker data from the Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) Paper Alert: DIAN Biomarker Data Show Changes Decades Before AD. Disponível em: http://www.alzforum.org/news/research-news/paper-alert-dian-biomarker-data-show-changes-decades-ad

Biomarker data from the Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Paper Alert: DIAN Biomarker Data Show Changes Decades Before AD.  Aβ42 levels in cerebrospinal fluid (CSF) appear to move first. They are at their highest levels in people 25 years or more away from expected disease onset, and are lower at every age thereafter until they bottom out around the age of onset. People 15 years away from their parent’s age at onset show several abnormal biomarkers: β amyloid deposits in the brain, high CSF tau levels, and shrunken hippocampi. Brain deposits appear to plateau around the estimated age at onset (see the video on the NEJM website), but the other biomarkers are progressively worse in people at later stages of the disease. Participants 10 years out had decreased brain metabolism compared to controls, and showed significant deficits on a test of episodic memory; these markers also were progressively more extreme in people at later stages. Five years before expected age of onset, participants already had global cognitive deficits, with an average Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, of 1, which indicated mild dementia (see figure below). Nonetheless, participants typically did not meet diagnostic criteria for dementia until about three years after their estimated age at onset. “These findings suggest that the diagnosis of clinical dementia is made late in the course of the biologic cascade of autosomal dominant Alzheimer’s disease,” the authors write. Bateman et. al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):795-804. PubMed. Disponível em: http://www.alzforum.org/news/research-news/paper-alert-dian-biomarker-data-show-changes-decades-ad

 

 CONCLUSÃO

Apesar dos constantes estudos na área de biomarcadores em Alzheimer, os pesquisadores enfrentam diferentes obstáculos na confiabilidade desses testes e também da aplicabilidade desses no cotidiano de um médico, como vimos. Já que os biomarcadores individualmente também se correlacionam com outras patologias, porém, sua sensibilidade e especificidade quando utilizados dois ou três biomarcadores é alta e eficaz. Assim, a pesquisa e chegada a conclusões tornam-se cada vez mais essenciais.

A importância desse estudo perpassa não apenas pelo desconhecimento de suas causas, mas também pelo desenvolvimento de drogas mais eficazes no combate à doença, retardando ou bloqueando os agentes causadores da patologia. E principalmente, para o diagnóstico rápido da patológica. Já que quanto mais cedo o diganóstico, menor a chance de que o paciente adquira as demências características do Alzheimer.Além disso, o principal fator de risco para doença, seja de causa genética ou aleatória, consiste no envelhecimento e, uma vez ocorrendo o envelhecimento geral da população mundial com as melhores expectativas de vida socioeconômicas, a doença de Alzheimer tende a aumentar em número de casos.

  

Referências Bibliográficas

 

  1. CAVALCANTI, José Luiz de Sá; ENGELHARDT,Eliasz. Aspectos da fisiopatologia da doença de alzheimer esporádica. Revista Brasileira de Neuropatologia. v48, nº4, pág 21-29, out/dez.2012.
  2. LANFRANCO G, Renzo et al . Evaluación de la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana: biomarcadores y pruebas neuropsicológicas. méd. Chile,  Santiago ,  v. 140, n. 9, sept.  2012
  3. SERENIKI, Adriana; VITAL, Maria Aparecida Borbato Frazão. A doença de Alzheimer; aspectos fisiopatológicos e farmacológicos. Revista Psiquiatra RS. 2008;30(1 Supl).
  4. DINIZ, Breno Satler de Oliveira; FORLENZA, Orestes Vicente. O uso de biomarcadores no líquido cefalorraquidiano no diagnóstico precoce da doença de Alzheimer. Revista de psiquiatria clínica. 34(3); 144-145, 2007.
  5. SOUZA, Leonardo Cruz de et al . Biological markers of Alzheimer?s disease. Neuro-Psiquiatr.,  São Paulo ,  v. 72, n. 3, Mar.  2014

 

 

Fabiana Rodrigues Lima e Gabrielle Torres Decknis: alunas do curos de Medicina-FCS-UFGD-XVa turma

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