abr 16 2018

Desordens neurocognitivas associadas ao HIV: como a Proteína Tat injuria o SNC através dos microRNA’s e como a melatonina pode interferir neste processo-por Otavio Rodrigues Filho e Juliana Vieira Bitante

INTRODUÇÃO 

            O comprometimento neurológico de pacientes portadores do vírus HIV é um grande desafio.  As desordens neurológicas promovidas pela infecção variam desde distúrbios sensitivo-motores até depressão e demência (MEDAGLIA, 2015).

Estima-se que 70% dos pacientes infectados pelo HIV desenvolverão algum tipo de desordem neurológica. Estas desordens não são devidas a apenas um único fator, mas sim à soma de diversos eventos que culminam com a neurotoxicidade (MATINELLA, et al, 2015). A depressão é outro importante problema associado à infecção pelo HIV, com grande impacto na qualidade de vida do paciente.

Apesar da revolução do tratamento promovida pelas drogas que compõem a terapia antirretroviral (TARV), a baixa eficácia de penetração destes fármacos no sistema nervoso central (SNC) faz com que apesar do controle eficiente da carga viral sérica e da diminuição das manifestações sistêmicas da doença, o SNC ainda fique desprotegido e sob a ação crônica dos componentes virais. Isto pode ser explicado pelo tropismo do HIV pelo SNC.

 

 

 

O vírus penetra pelo mecanismo conhecido como “Cavalo de Tróia”, e ali permanece protegido em um “santuário” composto pela barreira hemato-encefália,  por células da micróglia e astrócitos, longe da ação dos medicamentos da TARV (ANDERSON et al, 2010).

Typical model of HIV neuropathogenesis
http://www.natap.org/2009/HIV/100409_01.htm

As desordens neurocognitivas associadas ao HIV (HAND) são classificadas em três categorias, conforme a severidade do caso, de acordo com a avaliação neuropsicológica e o impacto da doença na vida diária: alteração neurocognitiva assintomática (ANI), desordem neurocognitiva leve/moderada (MND) e demência associada ao HIV (HAD) (RUMBAUGH & TYOR, 2015).

O grande impacto negativo da HAND, somado a outros fatores como a questão psicossocial e a depressão, têm relação direta com a adesão ao tratamento e, consequentemente, com o sucesso terapêutico e a qualidade de vida destes pacientes (SPRINGER et al, 2010). Tanto a HAND como a depressão no paciente soropositivo podem estar associadas à ativação da micróglia e dos astrócitos, com liberação de citocinas pró-inflamatórias, aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) e acúmulo de radicas livres (DEL GUERRA et al, 2013; BUCKNER et al, 2006).

 

Os micro-RNAs (miRNAs) representam uma classe de RNAs endógenos de pequenas cadeias nucleotídicas (cerca de 22 nucleotídeos), com múltiplas funções. Descobertos há pouco mais de uma década, são fonte de interesse crescente em pesquisas, graças a seu reconhecimento como reguladores da função gênica pós-transcricional (RICARTE FILHO & KIMURA, 2006).

micro-RNA- http://www.bunburymail.com/cancer-can-dodge-immune-system-with-the-help-of-microrna/1678

 

A proteína Tat (Transativador de Transcrição Viral) possui diversas funções regulatórias que agravam a infecção pelo HIV-1. Este artigo de revisão encontrou quatro ensaios laboratoriais que demonstraram a ação direta da Proteína Tat sobre diferentes miRNAs. Embora esta não seja a única forma de a Tat promover neurotoxicidade, estes estudos evidenciam que a alteração no padrão de expressão dos miRNAs seria uma das formas pela qual a proteína promoveria diferentes formas de lesão no SNC.

Pesquisas em andamento analisam um possível efeito regulatório do hormônio melatonina (MEL) no padrão de expressão de miRNAs. Estas pesquisas estão concentradas sobretudo no controle de processos crônicos, como esteatose hepática (KIM, 2015), mas principalmente no estudo de neoplasias, como o câncer de próstata (SOHN, 2015) e de mama (LEE, et al, 2011).

A MEL vem ganhando maior interesse da comunidade científica após a descoberta de outras importantes funções que desempenha, como neuroproteção, função oncostática, regulação do sistema imunológico e, é claro, da regulação do ciclo circadiano (HARDERLAND, 2013).

Este artigo pretende revisar brevemente os estudos relacionados com a interação da Proteína Tat com miRNAs, o mecanismo de suas injúrias no SNC, e analisar ainda a função da MEL como alvo no controle de outros miRNAs em diferentes doenças, hipotetizando uma possível ação neuroprotetora contra as lesões promovidas pela Tat através dos miRNAs.

           Sobre a Proteína Tat: caracterização e papéis 

A Tat é uma proteína regulatória que apresenta como função básica o controle da expressão gênica através da transativação viral. É codificada pelo gene de mesmo nome, integrante do genoma do HIV-1. Possui peso molecular de 14kDa. Diferentemente de outros fatores de transcrição, tipicamente atuantes em moléculas de DNA, a Tat atua sobre a molécula de RNA do HIV-1, mais especificamente na sequência representada pelo Elemento de Resposta à Transativação (TAR) (BAGASHEV & SAWAYA, 2013).

Schematic representation of concerted effects of the “direct” and the “indirect” models of HIV-1 neuropathogenesis and the involvement of different families of phospholipases. The direct effects of the virus and the secreted viral proteins (Tat, gp120) on neurons are shown, as well as the neuronal death as a consequence of the inflammatory response mounted by both infected and uninfected brain cells (macrophages, microglia, and astrocytes) against HIV-1 infection. Light purple and orange boxes represent phospholipase and HIV-1 contribution to different steps of neuropathogenesis, respectively. AA, arachidonic acid; Ca2+, calcium; CCL, C-C motif chemokine ligand; CNS, central nervous system; CXCL, C-X-C motif chemokine ligand; IFN, interferon; IL, interleukin; iNOS, inducible nitric oxide synthase; LT, leukotriene; MMP, matrix metalloproteinase; NO, nitric oxide; PAF, platelet-activating factor; PG, prostaglandin; TNF-α, tumor necrosis factor α; TX, thromboxane.
Int. J. Mol. Sci. 2017, 18(7), 1390; doi:10.3390/ijms18071390  Review Open Access
Macrophages and Phospholipases at the Intersection between Inflammation and the Pathogenesis of HIV-1 Infection
Francesca Spadaro, Serena Cecchetti, and Laura Fantuzzi
http://www.mdpi.com/1422-0067/18/7/1390/htm

A maior parte da infecções pelo HIV-1 em todo o mundo devem-se aos subtipos B e C do vírus. As proteínas Tat específicas de cada um destas clades (Tat-B e Tat-C) apresentam diferenças importantes em relação à patogênese: Tat-C, em relação à Tat B, apresenta maior capacidade de transativação, complexo Tat-TAR mais estável, indução de TNF-α e IL-6 mais potente, maior ativação do fator nuclear-κβ (NF- κβ), possuindo supostamente uma maior capacidade patogênica (JOHRI, SHARMA & SINGH, 2015).

Embora a alteração nos padrões de expressão dos miRNAs não seja o único fator pelo qual a Tat exerça seu potencial patogênico no SNC e, apesar de grande parte dos mecanismos pelos quais a Tat induz a neurotoxicidade permanecerem desconhecidos, a regulação destes miRNAs durante a infecção ganha importância e notoriedade conforme se evoluem os conhecimentos sobre os papéis destes, sobre como a proteína os regula e quais são as implicações que acarreta.

Entre outros mecanismos pelos quais o HIV injuria o SNC, especialmente através de proteínas como a Tat e a gp120, podemos destacar a morte neuronal através da excitotoxicidade, sobretudo dopaminérgica, que induz ao aumento da carga viral, ao estresse oxidativo (DEL GUERRA et al, 2013) e à diminuição da atividade imune, além de causar aumento da permeabilidade da BHE e degeneração sináptica. Neste artigo, revisaremos os estudos que correlacionam a atividade neurotóxica da Tat através dos miRNAs.

http://varuncnmicro.blogspot.com.br/2013/09/no-tit-for-hiv-tat.html

 

MELATONINA 

A MEL é o principal hormônio secretado pela glândula pineal. Sintetizada através da serotonina, tem como função principal regular o ciclo circadiano através da mediação de sinais de escuridão (NETO & CASTRO, 2008). Entretanto, apresenta outras diversas funções, com grande potencial de aplicações clínicas (CHEN et al, 2014). Entre essas funções, podemos destacar a atividade antioxidante (GALANO et al, 2013), imunomodulatória, antiinflamatória, oncostática e reguladora genética (TULI et al, 2015; ORDÕNEZ et al, 2015).

A MEL apresenta intenso pleiotropismo. Parte de sua ação é desencadeada por ligação a receptores de membrana de alta afinidade. Seus receptores em mamíferos são denominados MT1 e MT2, acoplados a proteína G, e são distribuídos não apenas no SNC, mas em praticamente quase todos os tecidos. Como destaque para sua ação imunoestimulante, já em 1926 uma pesquisa identificou que gatos alimentados com frações de glândulas pineais bovinas eram mais resistentes a infecções. Outro estudo relacionou que edemas em patas de camundongos induzidas por BCG (Bacilo Calmette-Guerin) tinham influência circadiana, com redução a noite (MARÇOLA et al, 2014).

 

MT 1 and MT 2 melatonin receptor signaling. A, melatonin (MLT) signals through activation of the MT 1 receptor via two parallel pathways mediated by the -subunit (i.e., inhibition of cAMP formation) and the -subunits [i.e., potentiation of phosphoinositide turnover stimulated by a G q -coupled receptor (R)] of G i . B, signaling pathways coupled to MT 2 melatonin receptor activation. Melatonin-mediated phase shifts of circadian rhythms through MT 2 receptors are mediated by PKC activation (the mechanism leading to PKC activation remains putative, however). DAG, diacylglycerol; PKA, protein kinase A; R, G q -coupled receptor (i.e., prostaglandin F 2 receptor FP and purinergic receptor P2Y) (Masana and Dubocovich, 2001). [Adapted from Masana MI and Dubocovich ML (2001) Melatonin receptor signaling: finding the path through the dark. Sci STKE 2001:pe39. Copyright © 2001 American Association for the Advancement of Science. Used with permission.]
https://www.researchgate.net/figure/MT-1-and-MT-2-melatonin-receptor-signaling-A-melatonin-MLT-signals-through-activation_fig3_45096949

Os complexos mecanismos de controle genético da MEL ainda não estão completamente elucidados. Sabe-se que ela atua ativando ou suprimindo fatores de transcrição ou interagindo com nucleossomos de genes ativados. Evidências apontam várias outras formas de ação epigenética, como metilação do DNA ou remodelação da cromatina via modificação de histonas. Mais recentemente, com a descoberta dos RNAs não-codificantes, em especial os miRNAs, verificou-se interação com a endorribonuclease Dicer e com os processos dependentes de proteínas argonautas. Espera-se conhecer e elucidar outros novos processos (HARDERLAND, 2014).

A schematic diagram for anti-angiogenic property of melatonin via regulation of miRNA3195 and miRNA374b in hypoxic PC-3 cells. J Cancer 2015; 6(1):19-28. doi:10.7150/jca.9591. Research Paper.Upregulation of miRNA3195 and miRNA374b Mediates the Anti-Angiogenic Properties of Melatonin in Hypoxic PC-3 Prostate Cancer Cells. Eun Jung Sohn, Gunho Won, Jihyun Lee, Sangyoon Lee, Sung-hoon Kim. http://www.jcancer.org/v06p0019.htm

Como exposto anteriormente, os miRNAs estão ligados a diversos processos de regulação e síntese metabólica. Pesquisas recentes vêm estudando as ações da MEL na expressão de miRNAs, sobretudo em doenças crônicas, principalmente o câncer (YIN et al, 2015; COSTA-PINHEIRO et al, 2015; OZTEMUR et al, 2015). Entretanto, não foram encontradas pesquisas que relacionassem o hormônio com o controle de miRNAs alterados no SNC por componentes virais do HIV.

 

miR-17 e o acúmulo de radicais livres na micróglia 

Pesquisa recente demonstrou o efeito oxidativo exercido pela Tat na micróglia através da relação entre a modulação do miR-17 e expressão de NOX-2 e NOX-4. No ensaio, verificou-se que a Tat-C diminui a expressão do miR-17, o que aumenta a expressão das NADPH oxidases (NOX), subtipos NOX-2 e NOX-4, trazendo como consequência o incremento dos níveis e acúmulo de Espécies Reativas de Oxigênio (ROS) intracelulares (JADHAV et al, 2014).

Os NOX são complexos enzimáticos hetero-oligoméricos presentes na membrana plasmática, voltadas para o espaço extracelular, com a função de produzir ROS através do transporte de elétrons. As ROS reduzem oxigênio a superóxido através da transferência de elétrons. São codificadas por genes NOX específicos e a distribuição em diferentes tecidos e distintas formas de ativação promovem padrões de expressão também diferentes (SEGAL et al, 2012).

Fisiologicamente, a função das enzimas da família NOX inclui defesa celular, processamento pós-translacional de proteína, regulação de expressão gênica e diferenciação e sinalização celular. Entretanto, sua diminuição ou elevação são fatores causais ou agravantes em diversos processos patológicos, sobretudo em moléstias cardiovasculares e neurológicas. A homeostase depende, portanto, de um equilíbrio na produção destas enzimas (PANDAY, 2015).

As ROS tem relação direta com a neurotoxicidade pelo HIV: o seu acúmulo tem impacto direto na indução de citocinas inflamatórias, como TNF-α, IL-1β e IL-6. Desta forma, o miR-17 parece ter um provável efeito neuroprotetor, pois o aumento de sua expressão está diretamente ligado à redução dos níveis de ROS intracelular. Sua expressão é reduzida não apenas pela Proteína Tat C, mas também de forma natural com o envelhecimento (HACKL et al, 2010).

Sanchez e cols.(2015) fizeram uma extensa revisão sobre a ação da MEL no estresse oxidativo com ênfase em doenças crônicas. A MEL apresenta algumas vantagens em relação a outros antioxidantes, como o fato de ser uma molécula anfipática (característica extremamente importante levando-se em conta a fisiologia da BHE), possuir baixa toxicidade, apresentar melhor proteção em lesões tissulares em comparação com as vitaminas C e E e, principalmente, apresentar seletividade para a membrana mitocondrial, diferentemente de outros antioxidantes, o que é definido pelos autores como a vantagem mais interessante.

Sabe-se que a MEL é metabolizada de forma diferente nos tecidos em que é expressa e a forma como é metabolizada é importante para entender seu potencial regulador. Sistemicamente, pode ser catabolizada pelas enzimas do citocromo P450 ou , sofrer hidroxilação ou nitrificação não-enzimatica. Já no SNC, pode ser deacetilada por enzimas em algumas regiões ou através da via de quinurenina, e esta é a principal forma de síntese da MEL na micróglia ativada (HARDERLAND, 2010). Entretanto, embora seu potencial antioxidante já tenha sido descrito há tempos, nem todos os mecanismos pelos quais ela atua no estresse oxidativo foram elucidados.

 

Abstract HIV‐1 invades CNS in the early course of infection, which can lead to the cascade of neuroinflammation. NADPH oxidases (NOXs) are the major producers of reactive oxygen species (ROS), which play important roles during pathogenic insults. The molecular mechanism of ROS generation via microRNA‐mediated pathway in human microglial cells in response to HIV‐1 Tat protein has been demonstrated in this study. Over‐expression and knockdown of microRNAs, luciferase reporter assay, and site‐directed mutagenesis are main molecular techniques used in this study. A significant reduction in miR‐17 levels and increased NOX2, NOX4 expression levels along with ROS production were observed in human microglial cells upon HIV‐1 Tat C exposure. The validation of NOX2 and NOX4 as direct targets of miR‐17 was done by luciferase reporter assay. The over‐expression and knockdown of miR‐17 in human microglial cells showed the direct role of miR‐17 in regulation of NOX2, NOX4 expression and intracellular ROS generation. We demonstrated the regulatory role of cellular miR‐17 in ROS generation through over‐expression and knockdown of miR‐17 in human microglial cells exposed to HIV‐1 Tat C protein. Activated microglial cells mediated neuroinflammatory events are observed in HIV‐associated neurological disorders. The reduction in miR‐17 levels was observed in microglial cells exposed to HIV‐1 Tat C protein. miR‐17 regulated the expression of NOX2 and NOX4, which in turn regulated the reactive oxygen species (ROS) production in microglial cells. Increased ROS production led to the activation of microglial cells and increased cytokine production. This study thus demonstrated a novel miR‐17‐mediated regulatory pathway of ROS production in microglial cells. HMC3 = human microglia clone 3 cell lines. HIV‐1 Tat C modulates NOX2 and NOX4 expressions through miR‐17 in a human microglial cell line. Vaishnavi Sunil Jadhav Karl‐Heinz Krause Sunit K. Singh First published: 21 August 2014 https://doi.org/10.1111/jnc.12933 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jnc.12933#

miR-32 e TRAF3: alterações no sistema imune 

Os receptores de TNF associados a fatores (TRAF’s) são importantes proteínas do sistema imunológico. Dentre os subtipos específicos dentro da família dos TRAF’s, o TRAF3 merece atenção especial, graças às suas propriedades “versáteis” e pelo pouco conhecimento, até então, sobre este subtipo em especial. Recente revisão (HACKER et al, 2011) o descreveu como um regulador de três faces, graças às três atividades principais, recentemente validadas: regular positivamente a produção de Interferon Tipo 1 (IFN-1), diminuir a expressão de proteína quinase ativada por mitógenos (MAP-quinase), diminuir a sinalização alternativa do NF- κβ.

Proposed model for HIV-1 Tat C-induced, miR-32-mediated post-transcriptional regulation of tumor necrosis factor receptor-associated factor 3 (TRAF3). In response to HIV-1 Tat C exposure of human microglial cells, miR-32 was upregulated, consequently downregulating the protein level of TRAF3 post-transcriptionally by binding to its 3′ untranslated region. The miRNA inhibitor against miR-32, ant-miR-32, reduced the cellular level of miR-32 and rescued the expression level of TRAF3 protein. The cellular expression level of TRAF3 protein had an inverse relationship to the expression level of interferon regulatory factor (IRF)3/7 and this could perturb the expression of inflammatory genes in microglial cells after exposure to HIV-1 Tat C protein.
HIV-1 Tat C-mediated regulation of tumor necrosis factor receptor-associated factor-3 by microRNA 32 in human microglia. Article (PDF Available)  in Journal of Neuroinflammation 9(1):131 · June 2012 with 63 Reads. DOI: 10.1186/1742-2094-9-131 · Source: PubMed

O IFN-1, dos tipo α e β, são produzidos pelos leucócitos e fibroblastos, respectivamente, após uma infecção viral. Suas funções são a inibição da replicação viral, inibição da proliferação celular, produção de proteína-quinase para inibir a síntese protéica, aumento do potencial de lise das células natural killers (NK’s) e modulação da expressão do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC). Após uma infecção, ocorre a liberação de TNF-α, sua ligação com o receptor TRAF3, e a consequente sinalização desta proteína para o aumento da expressão de IFN-1 (BARKHORDARIAN et al, 2015; MURO et al, 2014; SEKYERE et al, 2015).

As MAP-quinases são um grupo de proteínas quinases serina/treonina específicas, que podem ser ativadas por diversos sinais estimulantes. Sua ativação é definida por uma série de sinais que culmina na ativação da cascata das MAP-quinases. Nesta cascata de eventos, as MAP-quinases conectam diferentes sinalizadores moleculares para proteínas específicas, sendo componente importante das reações imunológicas. A sub-expressão das MAP-quinases está relacionada com alguns tipos de câncer e aumento da virulência de certas infecções (LIU et al, 2015; van’t WOULD et al, 2015).

O NF-κβ é um complexo de proteínas, ativado por diversos sinais, regulando a resposta imune como fator de transcrição. Este pode ser ativado por duas vias: clássica e alternativa. Em síntese, a via clássica é ativada por receptores dependentes de TRAF’s, regulando a expressão de genes alvos para as imunidades adaptativa e inata, enquanto a via alternativa é mais potentemente desencadeada por TNF’s Associados a Receptores, e está envolvida no desenvolvimento do sistema linfóide, imunidade adaptativa e sobrevivência dos Linfócitos B (revisão (HACKER et al, 2011, HEWARD et al, 2014).

Ensaio laboratorial demonstrou que a Proteína Tat C superexpressa o miR-32 na micróglia humana. Na pesquisa, o aumento dos níveis deste miRNA trouxe como conseqüência a redução dos níveis de TRAF3 na micróglia (MISHRA et al, 2012), o que sugere um dos mecanismos de diminuição da capacidade imunológica provocados pelo HIV-1. No diagrama à seguir, vemos como a proteína Tat se manifesta na micróglia através  de alterações nos miRNA’s 17 e 32:

miR-101 e as alterações na permeabilidade da BHE 

O SNC é protegido diretamente pela (BHE), barreira hematoliquórica (BHL) e pela barreira formada pela meninge aracnóide. A BHE é uma zona de proteção altamente seletiva, formada por células endoteliais que revestem os capilares que atravessam o SNC. Estas células endoteliais são suportadas pela lâmina basal dos capilares e pela glia limitante perivascular (pés de astrócitos e pericitos). A coesão entre as células endoteliais é assegurada por moléculas de adesão celular e junções de oclusão (BROCHNER et al, 2015).

A caderina-VE é uma das moléculas de adesão celular. Acredita-se que seja a principal proteína desta classe, sendo responsável por coordenar o crescimento do endotélio, manter a organização e permeabilidade das junções de oclusão, além de assegurar a integridade da BHE (GAVARD et al, 2014).

Muitos patógenos são conhecidos por alterar a integridade da BHE através da ação direta nas junções endoteliais, como por exemplo, o hantavírus, vírus do Oeste de Nilo, vírus linfotrópico da célula humana (HTLV-1) e o vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV), vírus da encefalite japonesa, além do HIV-1, apesar de que estes mecanismos ainda não foram completamente elucidados (CHANG et al, 2015).

Evidências apontam que, no início da infecção pelo HIV-1, a proteína Tat C diminui a expressão das caderinas-VE e outras moléculas de adesão celular, através da indução à superexpressão do miR-101. Além disso, a redução dos níveis de caderina-VE traz como consequência a diminuição da de claudina-5, um dos tipos de junções de oclusão (MISHRA & SINGH, 2013). Desta forma, ocorrem alterações na permeabilidade da BHE logo no início da infecção, resultando no acúmulo de citocinas inflamatórias (PEREZ-RODRIGUEZ et al, 2015) e predispondo o indivíduo a encefalites.

 

Abstract
HIV-1 infection leads to the development of HIV-associated neurological disorders. The HIV-1 Tat protein has been reported to exert an adverse effect on blood–brain barrier integrity and permeability. Perturbation in permeability is mainly caused by disruptions in adherens junctions and tight junction proteins. We have identified HIV-1 Tat C-induced disruption of VE-cadherin mediated by miRNA-101 in human brain microvascular endothelial cells (BMVECs). HIV-1 Tat C increased the expression of miR-101, which led to downregulation of VE-cadherin. Overexpression of miR-101 resulted into the suppression of VE-cadherin. Inhibition of miR-101 by the miRNA inhibitor enhanced the expression of VE-cadherin. We have demonstrated that VE-cadherin is a direct target of miR-101 using a luciferase reporter assay, which showed that mutated VE-cadherin 3′UTR and miR-101 cotransfection did not change luciferase activity. By overexpression and knockdown of miR-101, we have demonstrated that the expression level of claudin-5 is governed by the expression of VE-cadherin. These findings demonstrate a novel mechanism for the regulation of barrier permeability by miR-101 via posttranscriptional regulation of VE-cadherin in human BMVECs exposed to the HIV-1 Tat C protein.
HIV-1 Tat C Modulates Expression of miRNA-101 to Suppress VE-Cadherin in Human Brain Microvascular Endothelial Cells
Ritu Mishra and Sunit Kumar Singh
Journal of Neuroscience 3 April 2013, 33 (14) 5992-6000; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4796-12.2013

 

 

A MEL foi citada como capaz de promover a redução da viremia em ratos infectados com o Semliki Forest Virus, um arbovírus tipicamente causador de encefalite, prevenir a paralisia causada pelo Encephalomyocarditis virus, prevenir em ratos a encefalopatia causada pelo Vírus do Oeste do Nilo e reduzir a carga viral no SNC também em ratos infectados com o Vírus da Encefalomielite Equina Venezuelana (SILVESTRE & ROSSI, 2013).

Nos estudos revisados por estes pesquisadores, não foram apontados os mecanismos pelos quais a MEL promoveria o manejo das encefalites. Entretanto, a característica comum a todas elas é a perda da integridade da BHE. Podemos supor que haja alguma forma pela qual o hormônio possa beneficiar a BHE, diminuindo a penetração dos vírus e outras infecções oportunistas.

miR-128 e a Encefalopatia associada ao HIV (HIVE) 

A HIVE é a visualização histopatológica daquilo que se conhece como Demência Associada à AIDS ou Complexo AIDS-Demência (ADC). Ainda que a utilização da TARV tenha reduzido a incidência desta entidade, sua prevalência, sobretudo nas formas mais leves de demência tem aumentado, graças ao aumento da expectativa de vida e do número de pessoas infectadas (CHRISTO, 2010).

A degeneração sináptica é um sinal e fator comum aos diversos tipos de demência. Para que ocorra a exocitose, as vesículas sinápticas correm sobre os “trilhos” dos microtúbulos até chegarem à extremidade distal do axônio pré-sináptico. Quando recebem o sinal para a liberação dos neurotransmissores, as vesículas se fundem à membrana e promovem a exocitose para a fenda sináptica. Esta fusão ocorre graças as proteínas de ligação denominadas SNARE’s, presentes tanto na vesícula (v-SNARE), quanto na membrana (t-SNARE) (SHIN, 2014). Estas proteínas funcionam como braços que se agarram permitindo a fixação da vesícula na membrana. A v–SNARE (sinaptobrevina) prende-se as t-SNARE’s (sintaxina e SNAP25), entrelaçando-se e promovendo uma força mecânica de fusão.

Abstract
Cellular microRNAs (miRNAs) are an important class of small, non-coding RNAs that bind to host mRNAs based on sequence complementarity and regulate protein expression. They play important roles in controlling key cellular processes including cellular inception, differentiation and death. While several viruses have been shown to encode for viral miRNAs, controversy persists over the expression of a functional miRNA encoded in the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) genome. However, it has been reported that HIV-1 infectivity is influenced by cellular miRNAs. Either through directly targeting the viral genome or by targeting host cellular proteins required for successful virus replication, multiple cellular miRNAs seem to modulate HIV-1 infection and replication. Perhaps as a survival strategy, HIV-1 may modulate proteins in the miRNA biogenesis pathway to subvert miRNA-induced antiviral effects. Global expression profiles of cellular miRNAs have also identified alterations of specific miRNAs post-HIV-1 infection both in vitro and in vivo (in various infected patient cohorts), suggesting potential roles for miRNAs in pathogenesis and disease progression. However, little attention has been devoted in understanding the roles played by these miRNAs at a cellular level. In this manuscript, we review past and current findings pertaining to the field of miRNA and HIV-1 interplay. In addition, we suggest strategies to exploit miRNAs therapeutically for curbing HIV-1 infectivity, replication and latency since they hold an untapped potential that deserves further investigation.
Fig. 1. Impact of HIV-1 on proteins involved in miRNA biogenesis pathway. Proteins in the RNAi machinery such as Dicer and Drosha seem to play a role in controlling HIV-1 replication. Infection of HIV-1 has not been reported to significantly alter the levels of nuclear microprocessor proteins DGCR8 and Drosha. Apart from regular translational activities, post-nuclear export of HIV mRNAs, the HIV-1 TAR RNA element is also expressed. TAR binds to the cytoplasmic RISC protein TRBP, which is essential for efficient cellular miRNA processing. Furthermore, upon transcriptional up-regulation, the cytoplasmic protein Dicer processes TAR element for efficient functioning. HIV-1 transactivating protein Tat inhibits Dicer expression, although the mechanism is not well characterized. HIV-1 Vpr has been shown to interact with the CRL4/DCAF4 E3 ubiquitin ligase complex, which results in poly-ubiquitination and degradation by the proteasome.
MicroRNAs and HIV-1 infection: antiviral activities and beyond. Swaminathan G, Navas-Martín S, Martín-García J. J Mol Biol. 2014 Mar 20;426(6):1178-97. doi: 10.1016/j.jmb.2013.12.017. Epub 2013 Dec 25. Review.
PMID: 24370931 Free Article

 

Um trabalho demonstrou que a proteína sinaptossomal associada 25 (SNAP25), um tipo de proteína de fusão com a função de manter a integridade estrutural sináptica, foi inibida através da expressão do miR-128 (ELETTO et al, 2008). A SNAP25 é considerada um promissor biomarcador para a doença de Alzheimer. No método desenvolvido, foram detectados baixos níveis desta proteína antes da manifestação da doença (BRINKMALM et al, 2014).

            Chen et al. (2009) demonstraram que a MEL melhora a expressão de SNAP25 em ratos submetidos à isquemia cerebral focal, com consequente melhora da resposta eletrofisiológica e recuperação funcional.

 Degeneração Neuronal 

            Mukerjee et al. (2008) demonstraram que uma das formas de degeneração neuronal promovidas pela Tat estava relacionada com ativação dos fatores de transcrição p53 e p73. O p53 é um regulador chave do ciclo celular. Este fator de transcrição apresenta função de supressão tumoral, diferenciação e apoptose. Em condições normais é expresso em baixos níveis. Entretanto, seus níveis são aumentados mediante uma série de sinais de lesão celular e predispõe à oncogênese caso sofra mutações.

p53 possui dois genes homólogos: p63 e p73. O p63 está ligado à manutenção de células tronco nos epitélios. Já o p73 ativa genes responsivos ao p53 e o inibe quando superexpresso. O p73 pode ser ativados por três vias distintas: ubiquitinização, que não promove lesão neuronal ou fosforilação e acetilação, ambas que, acúmuladas promovem neurotoxicidade e ainda induzem a expressão da proteína apoptótica p53.

Bagashev et al. (2014) elucidaram que o mecanismo de ativação de p73 pela Tat envolve a inibição do miR-196a. Os resultados do estudo demonstram que ao inibir este miRNA, seu gene alvo conhecido como ABL-1 (Proto-oncogene da Leucemia Murina de Abelson), localizado no cromossomo 9, superexpressa a proteína c-Abl, um tipo de tirosina-quinase não-receptora (NRTK) envolvida em diferentes processos celulares como diferenciação, divisão, adesão e resposta imune. A ativação de c-Abl culmina com a fosforilação ou acetilação do p73.

O trabalho de Mukerjee et al. (2008) postulou que, além das funções características acima citadas, a ativação do p53 estava relacionada com o fenômeno neurodegenerativo observado em pacientes de neuroAIDS. As evidências para tanto se basearam em estudos que detectaram ativação.

Vias apoptóticas induzidas pelo p53 elevam o Ca2+  intracelular nos neurônios culminando em toxicidade que leva a morte celular ou a retração neurítica, fatores comuns observados tanto no envelhecimento como nas demências de Alzheimer e na HAD. Artigo recente abordou um potencial efeito regulatório do miR-196 na Doença de Huntigton (CHENG et al, 2013).

CICLO SONO VIGÍLIA E O HIV

Os níveis de MEL diminuem com a idade (MAESTRONI et al, 1993), e também com o avanço da AIDS. Um estudo demonstrou que os níveis séricos de MEL em pacientes soropositivos decaem progressivamente com o agravamento da doença, paralelo à redução de Interleucina-12 (NUNNARI et al, 2003). Evidências apontam ainda que a alta concentração sérica da Proteína Tat está relacionada a um aumento da excreção do hormônio (WANG et al, 2014). Estima-se que a qualidade do sono é afetada em cerca de 46% dos pacientes soropositivos (FERREIRA & CEOLIM, 2012).

Além disso, os estudos que demonstram sua redução no curso da infecção pelo HIV não estabelecem um nexo causal entre a doença e a diminuição dos níveis, ou seja, não argumentam se esta redução é apenas um fator coadjuvante da infecção, com pouca importância, ou se ao contrário, esta seria uma característica com maior significado. Em outras palavras, diminuir a MEL seria apenas uma consequência natural da doença ou uma estratégia do vírus para potencializar a infecção?

Outro mecanismo de interferência da Tat no ciclo sono-vigília foi elucidado por estudo norte-americano (CLARK et al, 2005) que demonstrou que a proteína altera o padrão do ritmo circadiano através do aumento da liberação de glutamato (Glu) e consequente potencialização do receptor ionotrópico N-metil-D-aspartato (NMDA), durante a noite subjetiva. Desse modo, ocorre uma espécie de redefinição do ciclo, já que a ativação de NMDA pelo Glu promove ação excitatória compatível com o que é observado durante a entrada de luz, estendendo a vigília.

 CONCLUSÕES 

Identificamos através dos estudos pelo menos cinco mecanismos diferentes nos quais a Proteína Tat C, através de mudanças na expressão de miRNA’s, injuria o SNC: acúmulo de radicais livres levando ao estresse oxidativo, diminuição da capacidade imunológica através da supressão do sinalizador TRAF3, enfraquecimento da BHE através da supressão de moléculas de adesão, indução a HIVE devido a degeneração sináptica e indução apoptótica pela expressão alterada de p53 e p73.

Também avaliamos estudos que tratam determinados miRNAS como alvo terapêutico para doenças crônicas e conferem à MEL um papel regulatório sobre estes. Além disso, como já discutido anteriormente, sabe-se que a MEL apresenta taxa de declínio no paciente soropositivo.

Conforme exposto anteriormente, as manifestações neurológicas da AIDS não são devidas à apenas um único mecanismo, mas sim a soma de diversas alterações patológicas que culminam com uma lesão crônica do SNC. Apesar de as cinco manifestações acima citadas, onde os miRNA’s assumem funções como protagonistas,  não serem as únicas formas de neurotoxicidade promovidas pelo HIV, estas são causas de importância científica pois comprovadamente lesam o SNC de maneira “simbiótica”.

No primeiro caso, a alteração do miR-17 leva ao estresse oxidativo e que não sabemos todos os mecanismos de ação antioxidante da MEL. Além de atuar diretamente sobre os ROS, a MEL poderia estimular o miR-17 para o controle inflamatório? Ponderando-se as encefalopatias, como a MEL atua na diminuição das manifestações das encefalites virais? Poderia fortalecer a BHE atuando no miR-101? A estimulação da SNAP25 pode ser pela atuação no miR-128? E com relação ao benefício imunológico, haveria alguma relação com a proteína TRAF3?

Todas essas questões visam suscitar novos estudos que possam corroborar as hipóteses de neuroproteção da MEL. Atualmente, frente ao considerável sucesso no controle das manifestações imunológicas da doença pela TARV e o importante impacto biopsicossocial das desordens neurocognitivas, as HAND se tornaram um dos maiores, talvez até mesmo o maior desafio no manejo da doença.

Considerando os promissores ensaios envolvendo a MEL no controle genético de doenças graves como as neoplasias, entendemos que seria pertinente avaliar se o referido hormônio poderia também interferir positivamente na regulação dos miRNA’s alterados pela Tat.

Não obstante aos mecanismos patológicos estudados, o decréscimo de MEL prejudica também a qualidade do sono, interferindo diretamente na concentração, produtividade e humor do paciente, além de comprometer o sistema imunológico.

Frente a esses argumentos, poderia a suplementação deste hormônio, além de melhorar a qualidade do sono, interferir positivamente na expressão destes miRNAS, favorecendo a neuroproteção? Ponderando-se os estudos que demonstraram a redução dos níveis da MEL durante a infecção, seria a MEL, com suas ações protetoras em diversos sistemas do organismo, um alvo que o HIV tende a eliminar para potencializar sua virulência?

Em um segundo questionamento, a nova classe de antidepressivos, os agonistas melatoninérgicos, teriam maior eficácia no manejo de depressão no paciente HIV, em comparação com o protocolo atual de tratamento farmacológico destes pacientes?

Esta revisão pretende sugerir a execução de novos estudos que possam corroborar esta hipótese.

 

Otavio Rodrigues Filho-farmacêutico-HU-UFGD, estudante de medicina-UFGD-XIVa turma

Juliana Vieira Bitante-Graduação em Odontologia pela Universidade Federal de Mato Grosso do Sul e Especialista em Odontopediatria. Atualmente é cirurgiã-dentista odontopediatra atuante em Dourados – MS. Professora no curso de Odontologia da Universidade da Grande Dourados – UNIGRAN desde 2014. Tem experiência na área de Odontologia, com ênfase em Clínica Odontológica e odontopediatria.

REFERÊNCIAS

ANDERSON, DJ et al. Targeting Trojan Horse leukocytes for HIV prevention. AIDS. 2010 Jan 16; 24(2): 163–187. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4097178/>

 

BARKHORDARIAN, A et al.  Viral immune surveillance: Toward a TH17/TH9 gate to the central nervous system. Bioinformation. 2015 Jan 30;11(1):47-54. doi: 10.6026/97320630011047. eCollection 2015. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25780281>

 

BAGASHEV, A; SAWAYA, B E. Roles and functions of HIV-1 Tat protein in the CNS: an overview. Virol J. 2013 Dec 21;10:358. doi: 10.1186/1743-422X-10-358. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24359561>

 

BRINKMALM, A et al. SNAP-25 is a promising novel cerebrospinal fluid biomarker for synapse degeneration in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener. 2014; 9: 53. Published online 2014 Nov 23. doi:  10.1186/1750-1326-9-53. Disponible at: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4253625>

 

BROCHNER, CB et al. Outer brain barriers in rat and human development. Front Neurosci. 2015; 9: 75. Published online 2015 Mar 16. doi:  10.3389/fnins.2015.00075. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4360706>

BUCKNER, CM et al. Neuroimmunity and the Blood–Brain Barrier: Molecular Regulation of Leukocyte Transmigration and Viral Entry into the Nervous System with a Focus on NeuroAIDS. J Neuroimmune Pharmacol. 2006 Jun; 1(2): 160–181. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4359614/>

 

CHANG, CY et al. Disruption of in vitro endothelial barrier integrity by Japanese encephalitis virus-Infected astrocytes. Glia. 2015 May 8. doi: 10.1002/glia.22857. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25959931>

 

CHEN, HH et al. Melatonin augments apoptotic adipose-derived mesenchymal stem cell treatment against sepsis-induced acute lung injury. Am J Transl Res. 2014 Oct 11;6(5):439-58. eCollection 2014. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25360211>

CHEN, Y. Melatonin improves presynaptic protein, SNAP-25, expression and dendritic spine density and enhances functional and electrophysiological recovery following transient focal cerebral ischemia in rats. J Pineal Res. 2009 Oct;47(3):260-70. doi: 10.1111/j.1600-079X.2009.00709.x. Epub 2009 Aug 26. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19709397>

 

CHENG, P et al. miR-196a Ameliorates Phenotypes of Huntington Disease in Cell, Transgenic Mouse, and Induced Pluripotent Stem Cell Models. Cell Press,
Volume 93, Issue 2
, 8 August 2013, Pages 306–312. Disponible at: <http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929713002668>

 

CHRISTO, PP. Alterações cognitivas na infecção pelo HIV e AIDS. Rev Assoc Med Bras 2010; 56(2): 242-7. Disponible at: <http://www.scielo.br/pdf/ramb/v56n2/a27v56n2.pdf>

 

CLARK JP et al.  HIV protein, transactivator of transcription, alters circadian rhythms through the light entrainment pathway. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005 Sep;289(3):R656-62. Epub 2005 Apr 28. Disponible at: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15860648>

 

COSTA-PINHEIRO P, ,  et al. MicroRNA-375 plays a dual role in prostate carcinogenesis. Clin Epigenetics. 2015 Apr 10;7(1):42. doi: 10.1186/s13148-015-0076-2. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25977730>

 

DEL GUERRA, FB et al. Human immunodeficiency virus-associated depression: contributions of immuno-inflammatory, monoaminergic, neurodegenerative, and neurotrophic pathways. J Neurovirol. 2013 Aug;19(4):314-27. doi: 10.1007/s13365-013-0177-7. Epub 2013 Jul 19. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23868513>

ELETTO, D et al. Inhibition of SNAP25 Expression by HIV-1 Tat Involves the Activity of mir-128a. J Cell Physiol. 2008 Sep; 216(3): 764–770. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2662126>

FERREIRA, L; CEOLIM, MF. Qualidade do sono em portadores do vírus da imunodeficiência humana. Rev. esc. enferm. USP vol.46 no.4 São Paulo Aug. 2012. Disponible at: <http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0080-62342012000400016&script=sci_arttext >

GALANO, A et al.   On the free radical scavenging activities of melatonin’s metabolites, AFMK and AMK. J Pineal Res. 2013 Apr;54(3):245-57. doi: 10.1111/jpi.12010. Epub 2012 Sep 23. Disponible at: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22998574>

 

GAVARD, J. Endothelial permeability and VE-cadherin. Cell Adh Migr. 2014 Mar 1; 8(2): 158–164. Published online 2014 Apr 25. doi:  10.4161/cam.29026. Disponible at: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4049861>

 

HACKER, H et al. Expanding TRAF function: TRAF3 as a tri-faced immune regulator. Nature Reviews Immunology 11, 457-468 (July 2011) | doi:10.1038/nri2998. Disponible at: <http://www.nature.com/nri/journal/v11/n7/full/nri2998.html>

 

HACKL, M et al. miR-17, miR-19b, miR-20a and miR-106a are down-regulated in human aging. Aging Cell (2010) 9, pp291-296. Disponible at: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/20089119/>

 

HARDERLAND, R. Melatonin Metabolism in the Central Nervous System Current Neuropharmacology, 2010, 8, 168-181 1570-159X/10, 2010. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3001211/pdf/CN-8-168.pdf>

 

HARDERLAND, R. Melatonin and the theories of aging: a critical appraisal of melatonin’s role in antiaging mechanisms. J Pineal Res. 2013 Nov;55(4):325-56. doi: 10.1111/jpi.12090. Epub 2013 Sep 23. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24112071>

HARDERLAND, R. Melatonin, Noncoding RNAs, Messenger RNA Stability and Epigenetics—Evidence, Hints, Gaps and Perspectives. Int J Mol Sci. 2014 Oct; 15(10): 18221–18252. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4227213/>

 

HEWARD, JA et al. Divergent signalling pathways regulate lipopolysaccharide-induced eRNA expression in human monocytic THP1 cells. FEBS Lett. 2015 Jan 30;589(3):396-406. doi: 10.1016/j.febslet.2014.12.026. Epub 2014 Dec 29. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25554418>

 

JADHAV, VS; KRAUSE, KH; SINGH, SK. HIV 1 Tat C modulates NOX2 and -NOX4 expressions through miR-17 in a human microglial cell line. J Neurochem. 2014 Dec;131(6):803-15. doi: 10.1111/jnc.12933. Epub 2014 Sep 18. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25146963>

 

Johri MKSharma NSingh SK. HIV Tat protein: Is Tat-C much trickier than Tat-B? J Med Virol. 2015 Aug;87(8):1334-43. doi: 10.1002/jmv.24182. Epub 2015 Apr 16. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25879536>

 

KIM, SJ. Melatonin ameliorates ER stress-mediated hepatic steatosis through miR-23a in the liver. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Mar 13;458(3):462-9. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.01.117. Epub 2015 Feb 7. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=melatonin+mirna+diabetes>

LEE, SE et al. MicroRNA and gene expression analysis of melatonin-exposed human breast cancer cell lines indicating involvement of the anticancer effect. Journal of Pineal Research. October 2011, Volume 51, Issue 3 Pages i–i, 259–372. Disponible at: < http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jpi.2011.51.issue-3/issuetoc>

 

LIU, Z et al. Phenformin Induces Cell Cycle Change, Apoptosis, and Mesenchymal-Epithelial Transition and Regulates the AMPK/mTOR/p70s6k and MAPK/ERK Pathways in Breast Cancer Cells. PLoS One. 2015 Jun 26;10(6):e0131207. doi: 10.1371/journal.pone.0131207. eCollection 2015. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26114294>

 

MAESTRONI GJM. The immunoneuroendocrine role of melatonin. J. Pineal Res. 1993:14:1-10. Disponible at: <http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-079X.1993.tb00478.x/abstract>

 

MARÇOLA, M. Perfil circadiano da expressão de microRNAs em células progenitoras CD133. Tese de doutorado. Universidade de São Paulo, 2014. Disponible at: <http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41135/tde-19052015-092113/publico/Marina_Marcola_SIMPL.pdf>

 

MATINELLA  A et al. Neurological complications of HIV infection in pre-HAART and HAART era: a retrospective study.  J Neurol. 2015 Apr 1. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25877836>

 

MEDAGLIA JD, et al. Interdisciplinary Differential Diagnosis and Care of a Patient with Atypical Delusional Parasitosis due to early HIV-related Dementia. Clin Neuropsychol. 2015 May 15:1-11. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25978635>

 

MISHRA, R et al. HIV-1 Tat C-mediated regulation of tumor necrosis factor receptor-associated factor-3 by microRNA 32 in human micróglia. J Neuroinflammation. 2012; 9: 131. Disponible at : <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3418571/>

MISHRA, R; SINGH, SK. HIV-1 Tat C modulates expression of miRNA-101 to suppress VE-cadherin in human brain microvascularendothelial cells. J Neurosci. 2013 Apr 3;33(14):5992-6000. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4796-12.2013. Disponible at: <http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=23554480>

 

 

MORRIS, G; MAES, M. A neuro-immune model of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic fatigue syndrome. Metab Brain Dis. 2013 Dec;28(4):523-40. doi: 10.1007/s11011-012-9324-8. Epub 2012 Jun 21. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22718491>

 

MURO, I et al. The TRAF3 adaptor protein drives proliferation of anaplastic large cell lymphoma cells by regulating multiple signaling pathway. Cell Cycle 13:12, 1918–1927; June 15, 2014. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4111755/pdf/cc-13-1918.pdf>

 

NETO, JAS; CASTRO, BF. Melatonina, ritmos biológicos e sono – uma revisão da literatura. Rev Bras Neurol, 44 (1): 5-11. 2008. Disponible at: <http://files.bvs.br/upload/S/0101-8469/2008/v44n1/a5-11.pdf>

 

NUNNARI, G et al. Reduction of serum melatonin levels in HIV-1-infected individuals’ parallel disease progression: correlation withserum interleukin-12 levels. Infection. 2003 Dec;31(6):379-82. Disponible at: <http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs15010-003-4038-9>

 

ORDÕNEZ R, et al. Ceramide metabolism regulates autophagy and apoptotic-cell death induced by melatonin in liver cancer cells. J Pineal Res. 2015 May 14. doi: 10.1111/jpi.12249. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25975536>

 

OZTEMUR Y, et al. A Ranking-Based Meta-Analysis Reveals Let-7 Family as a Meta-Signature for Grade Classification in BreastCancer. PLoS One. 2015 May 15;10(5):e0126837. doi: 10.1371/journal.pone.0126837. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25978727>

 

Panday, A et al.  NADPH oxidases: an overview from structure to innate immunity-associated pathologies; Cellular & Molecular Immunology (2015) 12, 5–23; doi:10.1038/cmi.2014.89; published online 29 September 2014. Disponible at: <http://www.nature.com/cmi/journal/v12/n1/full/cmi201489a.html>

 

PEREZ-RODRIGUEZ, MT et al.   HIV encephalitis related to the development of a discordant resistant virus in CNS. Clin Microbiol Infect. 2015 May 14. pii: S1198-743X(15)00440-1. doi: 10.1016/j.cmi.2015.05.003. Disponible at: <http://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(15)00440-1/abstract>

 

RICARTE FILHO, J C M; KIMURA, E. MicroRNAs: nova classe de reguladores gênicos envolvidos na função endócrina e câncer. Arq Bras Endocrinol Metab vol.50 no.6 São Paulo Dec. 2006. Disponible at: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302006000600018>

 

RUMBAUGH, JA; TYOR, W. HIV-associated neurocognitive disorders: Five new things. Neurol Clin Pract. 2015 Jun;5(3):224-231. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26124979>

SANCHEZ, A et al. Evaluating the Oxidative Stress in Inflammation: Role of Melatonin. Int J Mol Sci. 2015 Jul 27;16(8):16981-7004. doi: 10.3390/ijms160816981. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26225957>

 

Segal BH et al. Regulation of innate immunity by NADPH oxidase. Free Radic Biol Med. 2012 Jul 1;53(1):72-80. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.04.022. Epub 2012 May 1. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22583699>

 

SEKYERE, S O et al. Type I interferon elevates co-regulatory receptor expression on CMV- and EBV-specific CD8 T cells in chronic hepatitis C. Front. Immunol., 10 June 2015 | http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2015.00270. Disponible at: <http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2015.00270/full>

 

SILVESTRI MROSSI, GA. Melatonin: its possible role in the management of viral infections–a brief review. Ital J Pediatr. 2013 Oct 3;39:61. doi: 10.1186/1824-7288-39-61. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24090288>

 

SHIN OH. Exocytosis and synaptic vesicle function. Compr Physiol. 2014 Jan;4(1):149-75. doi: 10.1002/cphy.c130021. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24692137>

 

SOHN, EJ. Upregulation of miRNA3195 and miRNA374b Mediates the Anti-Angiogenic Properties of Melatonin in Hypoxic PC-3 Prostate Cancer Cells. J Cancer. 2015 Jan 1;6(1):19-28. doi: 10.7150/jca.9591. eCollection 2015. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25553085>

 

SPRINGER, S et al. The Impact of DSM-IV Mental Disorders on Adherence to Combination Antiretroviral Therapy Among Adult Persons Living with HIV/AIDS: A Systematic Review. AIDS Behav (2012) 16:2119–2143. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3481055/pdf/10461_2012_Article_212.pdf>

 

TULI, HS et al. Molecular aspects of melatonin (MLT)-mediated therapeutic effects. Life Sci. 2015 Jun 29. pii: S0024-3205(15)00327-6. doi: 10.1016/j.lfs.2015.06.004. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26135621>

 

van’t WOULD, EF et al.   Virulence Factors of Pseudomonas aeruginosa Induce Both the Unfolded Protein and Integrated Stress Responses in Airway Epithelial Cells. PLoS Pathog. 2015 Jun 17;11(6):e1004946. doi: 10.1371/journal.ppat.1004946. eCollection 2015 Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26083346>

 

WANG, T et al. HIV Tat protein affects circadian rhythmicity by interfering with the circadian system. HIV Med. 2014 Oct;15(9):565-70. doi: 10.1111/hiv.12154. Epub 2014 Apr 20. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24750691>

 

YIN Y,  et al. Fibroblast Growth Factor 9 Regulation by MicroRNAs Controls Lung Development and Links DICER1 Loss to the Pathogenesis of Pleuropulmonary Blastoma. PLoS Genet. 2015 May 15;11(5):e1005242. doi: 10.1371/journal.pgen.1005242. Disponible at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25978641>

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