jul 07 2018

DEPENDÊNCIA DE COCAÍNA e INFECÇÃO PELO VÍRUS HIV-por GUSTAVO ROBERTO VILLAS BOAS e THIAGO PAULUZI JUSTINO

INTRODUÇÃO 

         A associação entre a Dependência do uso de cocaína/crack e a infecção pelo HIV vem mostrando ser uma combinação perigosa, atuando de forma sinérgica no comprometimento no Sistema Nervoso Central (SNC). O HIV é um retrovírus neurotrópico que infecta as células da micróglia, levando a produção de citocinas, que, por sua vez, vão causar perda neuronal no córtex cerebral e danos na árvore dendrítica sináptica (WILLIAMS et al., 2009; EVERALL et al., 1993). A dependência é uma doença crônica e recidivante em que o uso continuado de substâncias psicoativas provoca mudanças na estrutura e no funcionamento do cérebro (VOLKOW et al., 2007). Dentre as dependências, o uso de cocaína/crack é reconhecido como um sério problema de saúde pública em muitos países do mundo, tanto pela gravidade da compulsão de seu consumo, como também pelas alterações importantes que provoca no SNC.

Ambas as doenças possuem muitas semelhanças e pontos de convergência interessantes de serem analisados. A epidemia de AIDS surgiu, no início da década de 1980, acometendo grupos populacionais bem delimitados: Homossexuais masculinos, usuários de drogas intravenosas, hemofílicos e haitianos (U.S. Centers fo disease Control and Prevetion, 1981). Nesta mesma década da explosão da doença, o crack se popularizou nos Estados Unidos, também transitando em redes sociais semelhantes às dos pacientes portadores de HIV. O estigma social é outro fator importante presente nas duas patologias e que dificulta muitas vezes o diagnóstico precoce e o início do tratamento, podendo contribuir para baixa adesão ao tratamento, que é quase regra nestes pacientes. Foi demonstrado que nestas populações há altas taxas de transtornos depressivos e ansiosos, bem como suicídio referência.

Tanto as drogas como a infecção pelo HIV provocam mudanças no SNC, alterando a atividade neuroendócrina e as vias de neurotransmissão dos neurônios. O HIV atua de forma direta invadindo as células da micróglia e ativando a reposta imunológica.  Já as drogas como a cocaína e o crack ativam de forma indireta o sistema imunológico. Este processo levará a alterações neurocognitivas e neuroinflamatórias observadas em ambas as doenças, ocasionando importante comprometimento psicossocial e altas taxas de morbidade e mortalidade.

 

EPIDEMIOLOGIA

Estima-se que 2 bilhões de pessoas façam uso de álcool no mundo e que 172 a 250 milhões utilizem drogas ilícitas pelo menos uma vez no ano. Também é estimado que cerca de 2,5 milhões de pessoas morram a cada ano em consequência do uso abusivo de álcool (WHO, 2011) e que aproximadamente 1 a cada 10 mortes de adultos seja atribuída ao uso de drogas ilícitas (UNODC, 2011).

No Brasil, segundo levantamento domiciliar sobre o uso de drogas, realizado pelo CEBRID (Centro Brasileiro de informações sobre Drogas), em 108 cidades com mais de 200 mil habitantes, a prevalência de dependentes de álcool é de 12,3 %, cerca de 6 milhões de pessoas, sendo19,5% entre o gênero masculino e, 6,9% entre o feminino. A proporção de indivíduos dependentes de álcoolcorrelacionada com o uso na vida demonstra que para cada seis homens que fazem uso álcool, um fica dependente. A proporção para mulheres é de 10:1. O percentual de uso na vida de qualquer droga, exceto álcool e tabaco, foi de 22,8%, ou seja, cerca 11 milhões de brasileiros já experimentaram alguma droga (CARLINI et al., 2006).

A dependência de cocaína é reconhecida como um sério problema de saúde pública em muitos países do mundo. Acredita-se que existam 17 milhões de usuários de cocaína no mundo, ou seja, 0,4% da população mundial entre 15 e 64 anos de idade. Além disso, para o crack, cocaína utilizada pela via inalatória, a prevalência de uso na vida é de 0,7% e seu uso torna-se compulsivo em torno de 0,2% dos usuários (CARLINI et al., 2007). Apesar de as taxas de usuários de crack parecerem pequenas, quando comparadas às taxas de usuários de álcool, , o crack foi a droga ilícita que mais aumentou a demanda por tratamento nos últimos anos no Brasil, sendo a causa mais prevalente de internação por dependência do uso de drogas ilícitas (DUALIBI; RIBEIRO; LARANJEIRA, 2008).

Estudos epidemiológicos prévios evidenciaram que os usuários de crack têm um maior risco de contrair doenças sexualmente transmissíveis, incluindo a infeção pelo HIV (CHIRGWIN et al.,1991).

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) 34 milhões de pessoas estão infectadas pelo HIV no mundo, o que torna a doença uma grave epidemia contemporânea, constituindo um dos principais problemas de saúde pública mundial da atualidade. No Brasil, até junho de 2014, foram registrados no país 757.042 casos da doença. Nestes pacientes é comum o desenvolvimento de transtornos mentais,  principalmente, quadros depressivos (MELLO; MALBERGIER, 2006; GOLDENBERG; BOYLE, 2000).

 

NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO

A toxicodependência, também conhecida como dependência de drogas, é uma doença crônica e recidivante, caracterizada por (1) compulsão para buscar e consumir a droga, (2) perda de controle sobre o consumo e (3)  emergência de um estado emocional negativo (por exemplo, disforia, ansiedade, irritabilidade) quando o acesso à droga é impedido (KOOB, 2009a).

Koob (2009b) afirma que um dos objetivos importante da pesquisa neurobiológica atual é compreender os mecanismos neurofarmacológicos e neuroadaptativos dentro dos circuitos cerebrais específicos que medeiam a transição do uso ocasional controlado da droga para a perda de controle comportamental sobre a busca e o consumo de drogas, que consiste na característica principal da dependência.

A toxicodependência foi caracterizada como uma doença que progride da impulsividade à compulsividade em um ciclo  composto de três fases: (1) preocupação / antecipação (craving), (2) intoxicação (manutenção do uso da droga) e (3) abstinência / afeto negativo (recaída) (KOOB; LE MOAL, 1997; KOOB et al., 2008a; KOOB et al., 2008b).

Dois circuitos neurobiológicos foram propostos por Koob (2009b) como essenciais para os aspectos hedônicos de motivação para buscar a droga: (1) os circuitos  envolvidos na desregulação das propriedades de reforço positivo das drogas de abuso e (2) os circuitos  associados ao recrutamento das propriedades reforçadoras negativas das drogas de abuso.

Os efeitos agudos de reforço das drogas de abuso são mediados pela ativação dos sistemas de dopamina (DA), serotonina, peptídeos opióides e GABA, quer por ação direta no prosencéfalo basal (nomeadamente o nucleus accumbens (NAc) e o núcleo central da amígdala) ou por ações indiretas na área tegmental ventral (ATV) (KOOB, 1992; KOOB, 2006).

Dados recentes sugerem não apenas uma mudança na função dos neurotransmissores associados com os efeitos agudos de reforço das drogas de abuso durante o desenvolvimento da dependência, tais como diminuição da função da DA, peptídeos opióides, serotonina e GABA, mas também com ativação do sistema de recrutamento do Fator Liberador de Corticotrofinas (CRF) (Figura 1) (KOOB, 2009b).

Figura 1. Neurocircuito associado ao reforço positivo agudo das drogas de abuso e ao reforço negativo da dependência e como ele se altera na transição de um indivíduo não-dependente para dependente de drogas de abuso.

 

Os elementos-chave do circuito de recompensa são a DA e os neurônios de peptídeos opióides que se cruzam, tanto na ATV como no NAcc, e são ativados durante o uso inicial da droga e o início da fase de intoxicação. Os elementos-chave do circuito de estresse são o CRF e neurônios noradrenérgicos que convergem para interneurônios gabaérgicos no núcleo central da amígdala e são ativados durante o desenvolvimento de dependência. Fonte: KOOB; LE MOAL, 2008a.

 

Já está bem estabelecido que as respostas comportamentais (ou seja, o reforço e os efeitos locomotores induzidos pelas drogas) de várias substâncias de abuso estão fortemente relacionadas com o aumento da concentração de DA no NAcc com conseqüente ativação do sistema de recompensa (KOOB, 1988).

A questão primordial na adição é o porquê alguns indivíduos são suscetíveis a passar de um uso casual da droga para um padrão de uso compulsivo, e porque para os dependentes é tão difícil parar com a droga (EDWARDS; ARIF; HADGSON, 1981).

Pesquisadores postularam que havia circuitos neurais específicos  envolvidos na regulação de processos de recompensa, quando os primeiros estudos demonstraram que os animais pressionavam uma alavanca para obter a estimulação elétrica em certas áreas do cérebro, mas em outras não. O feixe medial do prosencéfalo, que liga a ATV ao NAcc, foi o primeiro local identificado, nesse aspecto (TOMKINS; SELLERS, 2001).

O sistema mesolímbico, formado em parte pela ATV e o NAcc, é parte integrante do circuito de recompensa cerebral. Os neurônios de DA da ATV fornecem uma das principais fontes de DA em estruturas límbicas, incluindo o NAcc. A DA tem sido implicada na codificação de reforço e de aprendizagem (SCHULTZ, 1998), ao passo que o NAcc é considerado uma interface motora do sistema límbico, onde os estímulos relevantes são processados para a iniciação do comportamento (MOGENSON et al., 1980; THOMAS et al., 2008). A ATV e o NAcc, juntamente com outras áreas, tais como o córtex pré-frontal, tálamo e a amígdala, são considerados imprescindíveis e desempenham um papel crítico no controle dos comportamentos de motivação e aos direcionados a objetivos específicos (CHEN et al., 2010).

Através de mecanismos adaptativos de aprendizagem, as drogas de abuso podem induzir algumas formas de plasticidade sináptica duradouras que podem servir para conduzir aos comportamentos persistentes de busca pelas drogas que são observados com os toxicodependentes. Um dos interesses particulares neste contexto é a observação de que todas as drogas que causam dependência, e somente drogas que causam dependência, desenvolvem formas específicas de plasticidade sináptica no sistema mesolímbico (UNGLESS et al., 2001).

A DA é o principal neurotransmissor do sistema mesocorticolímbico que regula a dinâmica da recompensa e, ao longo dos anos, tem sido classicamente associada aos efeitos de reforço das drogas de abuso e pode ter um papel fundamental no desencadeamento das alterações neurobiológicas, associadas à dependência (VOLKOW et al., 2007).

Este conceito reflete o fato de que todas as drogas de abuso aumentam a concentração extracelular de DA no NAcc. Esses aumentos nos níveis de DA têm um papel importante na codificação de recompensa, na motivação para conseguir a recompensa e na facilitação da aprendizagem (WISE, 2002).

Várias técnicas têm indicado que o sistema mesolímbico dopaminérgico é ativado quando o álcool é administrado aos animais de laboratório e, em particular, a ATV tem sido implicada nos efeitos causados pelo álcool. Gessa e colaboradores (1985), mostraram que doses baixas de etanol administradas sistemicamente produziam um aumento dose-dependente na taxa de disparo dos neurônios dopaminérgicos, sendo mais tarde, consistentemente demonstrado que o álcool estimula a transmissão dopaminérgica na via mesolímbica (DI CHIARA; IMPERATO, 1988). Com o uso da microdiálise, foi demonstrado que a administração aguda de etanol resulta em liberação de DA preferencialmente na porção Shell do Nac. (PONTIERI et al., 1995). Sugere-se que a maneira pela qual a administração aguda de etanol aumenta o nível de DA extracelular no NAcc  seja através de alterações no feedback GABAérgico na ATV. O etanol pode diminuir a atividade desses neurônios GABAérgicos, o que posteriormente leva a uma desinibição dos neurônios dopaminérgicos do sistema mesolímbico (SPANAGEL; WEISS, 1999). Esse mecanismo de ação proposto é corroborado pela observação de que os níveis de DA no NAcc mantêm-se elevados após a administração sistêmica de etanol, enquanto que a liberação somatodendrítica na ATV já havia diminuído, o que implica que o etanol também exerce efeito local no NAcc (KOHL et al., 1998).

INTERFACE CLÍNICA ENTRE HIV E DEPENDÊNCIA DE COCAÍNA/CRACK

A neurotoxicidade é um dos fatores  a ser observados  na  interface  infecção pelo HIV e  dependência de cocaína. Em ambas as doenças a participação do sistema imunológico no SNC através da ativação microglial com consequente liberação de citocinas inflamatórias é crucial para o desenvolvimento da neurotoxicidade, levando a alterações neurocognitivas e neuroinflamatórias.. Este efeito neuroinflamatório  pode atuar de maneira sinérgica agravando e acelerando o desenvolvimento dos quadros neuropsiquiáticos nestes pacientes, como, por exemplo, os quadros depressivos e demenciais, que são frequentes nesta população. A sobreposição de redes sociais e sexuais, e as altas taxas de não adesão e abandono do tratamento são outros aspectos compartilhados por estas doenças.

A figura 2 demonstra pontos de interface entre as doenças a serem destacados, que serão discutidos adiante:

 

Figura 2. Pontos de Interface entre HIV e dependência do uso de cocaína/crack.

 

SOBREPOSIÇÃO DE REDES SOCIAIS E SEXUAIS

A sobreposição da rede sociais e sexuais e o uso de drogas injetáveis explicam a maior prevalência de HIV entre os usuários de drogas, sendo que ocorre uma elevada frequência de sexo desprotegido, particularmente entre usuários de estimulantes como crack, cocaína, metanfetamina. O contexto e as circunstâncias variam, mas a relação entre crack e comércio do sexo está bem estabelecida, principalmente em função da fissura para o uso. Um estudo nacional de revisão apontou que o consumo de crack tem sido associado diretamente com a infecção pelo HIV, e os comportamentos de risco mais frequentemente observados são o elevado número de parceiros, as relações sexuais desprotegidas e o sexo comercial por crack ou por dinheiro para comprar a droga (DUALIBI; RIBEIRO; LARANJEIRA, 2008). Os pacientes sob efeito de crack ou de crack/álcool também costumam fazer menos uso de preservativos (TIMPSON et al., 2003). O compartilhamento de equipamentos para o uso das substâncias psicoativas pode de certa forma facilitar a transmissão oral da doença, visto que muitos usuários têm feridas e rachaduras no nariz e boca.

 

COMPROMETIMENTO NEUROCOGNITIVO

Tanto a dependência de cocaína/crack como o HIV são neurotóxicos e causam comprometimento neurocognitivo. Os efeitos neurotóxicos da cocaína se desenvolvem, principalmente, em usuários crônicos que demonstraram déficits neuropsicológicos como, por exemplo, prejuízos na memória operacional, da atenção, do controle inibitório, do raciocínio abstrato e das funções psicomotoras. Estes prejuízos são exacerbados pelo uso concomitante do álcool e parcialmente recuperados após um período de abstinência prolongado (BOLLA et al.,1999; TOOMEY et al., 2003). Atualmente tem sido demonstrado que o uso de cocaína pode produzir alterações morfológicas em estruturas cerebrais como: 1) a perda de volume total de massa cerebral; 2) a redução na porcentagem de substância cinzenta; 3) o aumento de ventrículos e; 4) a diminuição no número de neurônios (BARTZOKIS et al., 2000). Além disso, também pode provocar hemorragias, acidente vascular cerebral, e vasoconstrição cerebral. As áreas mais acometidas são o córtex orbitofrontal e suas projeções para estruturas subcorticais do sistema de recompensa (BOLLA et al.,2004).

Os estudos de neuroimagem, como a tomografia de emissão de pósitrons (PET) e tomografia por emissão de fóton único (SPECT), têm hoje papel fundamental nos estudos da dependência de substâncias, auxiliando na detecção das alterações provocadas por elas no SNC. Nestes estudos foi observada a diminuição do fluxo sanguíneo cerebral em usuários de cocaína decorrentes das propriedades vasoconstritoras da droga, sobretudo em regiões anteriores do cérebro (HOLMAN et al., 1991).  O estudo realizado por Volkow e colaboradores (1991), demonstrou redução significativa da atividade metabólica frontal nestes pacientes, localizada sobretudo à esquerda, que persistiiu após um período de abstinência de três meses. Outro estudo realizado por Strickland e colaboradores (1993) demonstrou que a perfusão cerebral permanecia diminuída após um período de seis meses de abstinência. Isto sugere que o uso crônico da cocaína pode ocasionar sequelas permanentes no cérebro e nos seus sistemas de neurotransmissão. Outra alteração observada em pesquisa prévia foi a de que dependentes de cocaína  apresentam reduções significativas nos receptores D2 de dopamina, e esta diminuição está associada à atividade metabólica reduzida em áreas de projeções dopaminérgicas mesolímbicas, no giro do cíngulo anterior e no córtex orbitofrontal (VOLKOW et al. 1993). Como estas áreas estão relacionadas à motivação, controle inibitório emocional e comportamentos compulsivos, estas alterações poderiam explicar os sintomas depressivos frequentes e a perda de controle do consumo da cocaína.

O HIV invade o SNC desde o início da infecção, cruzando a barreira hematoencefálica por meio de macrófagos infectados. O vírus infecta as células da micróglia ativando citocinas que, por sua vez, mudam a arquitetura sináptica no córtex e induzem apoptose. Também ocorre a perda neuronal no córtex cerebral bem como dano árvore dendrítica sináptica (EVERALL et al., 1993; MASLIAH et al., 1992). A extensão da lesão na substância branca e nos gânglios da base geralmente é correlacionada com o início e gravidade do dano cognitivo apresentado (NAVIA et al., 1986). Este acometimento do SNC costuma resultar em alterações cognitivas que variam desde leve declínio na memória até demência grave. Diversos estudos post mortem também revelaram incidência significativa de doença semelhante a Alzheimer no cérebro infectado pelo HIV e aumento de placas amiloides extravasculares (GREEN et al., 2005). Wiley e colaboradores (1991) aplicaram métodos quantitativos sensíveis à análise histológica do córtex cerebral de pacientes infectados pelo HIV e observaram perda de até 40% da área dendrítica. Além disso, a gp120 do HIV e determinados peptídeos fragmentados do retrovírus são potentes ativadores do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) do SNC, sendo este um mecanismo associado a neuroexcitoxicidade.  Os sinais cardinais do déficit cognitivo relacionado ao HIV incluem: 1) problemas com memória verbal; 2) dificuldades de atenção e concentração; 3) lentidão de processamento de informações; 4) velocidade psicomotora diminuída e; 5) em alguns casos habilidades não verbais de solução de problemas, integração e construção visuoespacial e memória não verbal afetadas (BUTTERS et al.,1990).

            A exposição continuada da cocaína no SNC leva à sensibilização neuronal denominada de Kindling e este fenômeno resulta na diminuição do limiar convulsivo (POST, 2004). O aumento dos receptores NMDA glutamatérgicos, induzido pelo uso continuado de cocaína, parece ser a causa do desenvolvimento e da manutenção prolongada deste fenômeno (ITZHAK et al., 2000). A maior densidade dos receptores NMDA está relacionada, também, também ao surgimento dos transtornos psicóticos, comumente observados entre os usuários crônicos (PONTIUS, 2008). Após o HIV penetrar no SNC, uma cascata de eventos é iniciada até o desenvolvimento da lesão neuronal. Conforme descrito previamente, a HIV gp120 ativa os receptores de glutamato NMDA levando a neurotoxicidade, causando lesão neuronal por meio de vários mecanismos, incluindo o aumento do cálcio intracelular e maior concentração do óxido nítrico, um composto inorgânico tóxico. Além disso, a gp120 induz a produção de neurotoxinas pelas células T CD4+, podendo alterar o metabolismo da glicose do cérebro (LIPTON; GENDLEMAN, 1995).

Considerando estes fatores, é possível que a inter-relação entre o HIV e uso de cocaína atue de maneira a potencializar o dano excitotóxicos aos neurônios (figura 3).

 

 

Figura 3. Modelo demonstrando o dano excitotóxicos aos neurônios nos pacientes portadores do HIV e Usuários de Crack/Cocaína.

 

Analisando as mudanças no aspecto virológico ocasionado pela associação das doenças, é evidente que a cocaína aumenta a replicação do HIV, fato observado em estudos in vitro de modelos animais experimentais (CABRAL et al., 2006). O uso crônico da droga contribui com a replicação do vírus e o desenvolvimento da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) do que pacientes não-usuários, sugerindo que a cocaína possui um papel essencial na aquisição e progressão desta doença (BALDWIN et al., 1998). Estudos anteriores demonstraram que a cocaína aumenta a replicação do vírus HIV nos macrófagos em humanos (DHILLON et al., 2007). Este processo parece ser mediado, principalmente, pela via do Fator de Transformação do Crescimento beta (TGF-β). Estes indivíduos também apresentam uma maior probabilidade de apresentarem declínio da contagem das células CD4+ e carga viral significativamente maior, independentemente do uso de antiretrovirais, quando comparados ao grupo de não-usuários. A cocaína também mostrou causar um aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica no sistema nervoso central, facilitando assim a transmigração endotelial nas células dentríticas (ATLURI et al., 2015).

Uma das maiores causas de falência terapêutica no tratamento dos pacientes portadores do HIV é a má adesão ao tratamento e o abuso de drogas, bem como a depressão, são fatores relevantes para predispor esta redução na adesão. Tais fatores devem ser pesquisados e identificados, não apenas antes da introdução da terapia antiviral, como também periodicamente durante todo acompanhamento (CHEEVER, 2000).

 

ABUSO DE COCAÍNA X INFECÇÃO POR HIV: COMORBIDADES PSIQUIÁTRICAS 

            A alta prevalência de transtornos mentais comórbidos é uma questão relevante e comum entre os portadores do HIV e usuários de cocaína. Desde o surgimento da epidemia de AIDS, no início da década de 1980, têm-se reconhecido diversas manifestações psiquiátricas em indivíduos infectados pelo HIV (COURNOS et al.,1994)

Nos pacientes dependentes a depressão e a ansiedade são as comorbidades psiquiátricas mais frequentes, atingindo mais das metades dos usuários (HERRERO et al., 2008). Um estudo conduzido nos Estados Unidos demonstrou que 80% dos usuários de crack apresentavam algum grau de depressão e que 55% tinham diagnóstico de depressão moderada ou grave (Inventário de Beck; valor médio = 19,1), como demonstrado na figura 4 (FALCK et al., 2002). Um aumento do risco de ideação suicida ou tentativa de suicídio também foi observado entre os usuários (ZUBARAN et al., 2010).

A depressão constitui a complicação psiquiátrica descrita com maior frequência em indivíduos com infecção por HIV e é mais prevalente neste grupo do que na população geral (MELLO; MALBERGIER, 2006; GOLDENBERG; BOYLE, 2000). Vários estudos têm demonstrado a alta prevalência de depressão entre portadores do HIV, sendo que as taxas variam de 25-36% (BING et al., 2001; JUDD et al., 2005; GIBBIE et al., 2006; MELLO; MELLO; MALBERGIER, 2006; OLATUNJI et al., 2006; WRIGHT et al., 2008).

 

Figura 3. Relação de comorbidades psiquiátricas entre HIV e dependência de cocaína/crack

 

 

NEUROINFLAMAÇÃO

O papel da neuroinflamação nas patologias do Sistema Nervoso Central tem sido estudado exaustivamente nos últimos anos. Nos quadros depressivos, através da teoria do macrófago, tem sido demonstrada a relação importante entre elevação das citocinas inflamatórias e quadros de humor deprimido. Segundo esta teoria, as citocinas pró-inflamatórias são responsáveis pela resposta aguda do cérebro induzindo a depressão (MAES et al., 1995). A ação das citocinas no cérebro agem inibindo a enzima conhecida como (IDO) 2,3 dioxigenase, que degrada o triptofano, um aminoácido essencial e limitante para a síntese de serotonina. A degradação do triptofano gera metabólitos neurotóxicos como, por exemplo, o ácido quinolínico e a 3-hidroxi-quinurenina, que cruzam facilmente a barreira hematoencefálica e atuam como um agonista dos receptores de glutamato, aumentando a resposta glutamatérgica. A IDO está ativada em pacientes depressivos com o aumento dos níveis de citocinas. Neste caso, estudos evidenciaram uma redução significativa do nível plasmático do triptofano e aumento nos níveis da quinurenina.

O HIV é um vírus neurotrópico (KAUL et al., 2005) que desarranja a função neuronal e sináptica, através da liberação de citocinas e quimiocinas, as quais interagem com diversos receptores no SNC (WILLIAMS et al., 2009). O estado neuroinflamatório crônico ocorre, mesmo quando a carga viral é indetectável no soro (KAUL et al., 2005) e, por estas razões, o sistema nervoso central é considerado como um reservatório do vírus HIV. Apesar de não serem alvos direto do HIV, os neurônios sofrem efeitos neurotóxicos. Uma vez no SNC, o HIV infecta as células da micróglia que junto com os macrófagos periventriculares sintetizam e liberam citocinas que, por sua vez, mudam a arquitetura sináptica no córtex e induzem apoptose. Anormalidades nas regiões subcorticais do cérebro, como infiltrados inflamatórios, são comumente encontradas, especialmente na substância branca e nos gânglios da base. (GLASS et al.,1993; NAVIA et al., 1986). Foi observado também perda neuronal no córtex cerebral, bem como dano na árvore dendrítica sináptica (EVERALL et al., 1993; MASLIAH et al., 1992). A extensão da lesão na substância branca e nos gânglios da base geralmente possui relação com o início e gravidade do dano cognitivo apresentado (NAVIA et al., 1986).

A dependência de cocaína é um estado crônico de estresse que leva ativação da micróglia no SNC e aumento na produção de citocinas pró-inflamatórias. O estudo realizado por Narvaez e colaboradores (2013) demonstraram um aumento significativo da Interleucina 1-beta (IL1-β) e Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α)  em pacientes usuários de crack. Um estudo atual desenvolvido por Ersche e colaboradores (2014) também encontrou níveis maiores de Interleucina 6 (IL-6) na saliva de pacientes usuários crônico de cocaína, corroborando com a hipótese de que a cocaína aumenta o estado pró-inflamatório em usuários crônicos. Pesquisadores têm proposto algumas teorias para explicar este processo. Estudos prévios demonstraram que o uso de cocaína induz a expressão de citocinas e moléculas de adesão por ligação ao receptor sigma-1 (σ-1R) que é expresso em uma variedade de células. Este mecanismo pode ser um dos principais causadores do aumento da incidência e da progressão acelerada do HIV associado a transtornos neurocognitivos (HAND) nestes pacientes. Outro mecanismos proposto é a interação da cocaína com receptores toll-like (TLRs) em macrófagos, que são expressos de forma abundante em várias células do cérebro, não apenas na micróglia (VAN NOORT et al., 2009), sendo que após a ativação dos TLRs há um aumento significativo na síntese de citocinas pró-inflamatórias. Outras drogas psicoestimulantes e o consumo crônico de álcool também tem sido associado ao aumento de citocinas pró-inflamatórias (WISOR et al., 2011).

A neuroinflamação produzida a partir da ativação da micróglia e produção de citocinas pró-inflamatórias ocorre tanto em pacientes portadores do HIV, como nos dependentes do uso de cocaína/crack. Este mecanismo compartilhado em comum poder atuar de forma sinérgica, podendo levar a graves lesões dos neurônios, ocasionando déficits cognitivos de forma mais precoce e mais intensa, como também pela alta incidência de quadros depressivos nesta população.

A via da neurotoxicidade por ativação do receptor NMDA do glutamato, como também pelo ácido quinolínico, um metabólito do triptofano, possivelmente encontra-se exacerbada nestas comorbidades, potencializando os prejuízos causados ao SNC destes pacientes.

O prognóstico dos dependentes de cocaína/crack portadores do HIV é geralmente reservado. Num estudo norte-americano envolvendo 1.689 mulheres infectadas pelo HIV, as usuárias de crack apresentaram risco três vezes maior do que as não usuárias de morrer por doenças oportunistas (COOK et al., 2008). O uso do crack foi um fator de risco independente para predizer mortalidade relacionada a AIDS, indicando progressão da doença confirmada através dos marcadores imunológicos e virológicos. Em um estudo de coorte prospectivo de 12 anos realizado no Brasil, foi evidenciado que a infecção pelo HIV foi a segunda entre as principais causas de morte entre usuários de crack (DIAS; ARAÚJO; LARANJEIRA, 2011).

 

DR. GUSTAVO ROBERTO VILLAS BOAS-GRADUADO em Farmácia pelo Centro Universitário Católico do Sudoeste do Paraná (2009). Possui MESTRADO em Farmacologia pela Universidade Federal do Paraná (2011) com área de concentração em Neurociência e Linha de Pesquisa Neuropsicofarmacologia (drogas de abuso) e DOUTORADO em Ciências da Saúde (Farmacologia) (2018) pela Universidade Federal da Grande Dourados (UFGD) com concentração em neuropsicofarmacologia e toxicologia. Atualmente é docente efetivo da UNIVERSIDADE FEDERAL DO OESTE DA BAHIA (UFOB).

DR. Tiago Pauluzi Justino-Médico, psiquiatra, professor da Faculdade de Ciências da Saúde da UFGD, coordenador do curso de medicina da UFGD

 

REFERÊNCIAS

 ATLURI, V. S.; HIDALGO, M.; SAMIKKANNU, T.; KURAPATI, K. R.; JAYANT, R. D.; SAGAR, V.; et al. Effect of human immunodeficiency virus on blood–brain barrier integrity and function: an update. Cell Neurosci. n. 9, p. 212, 2015.

  1. BALDWIN, G. C.; ROTH, M. D.; TASHKIN, D. P. Acute and chronic effects of cocaine on the immune system and the possible link to AIDS. J Neuroimmunol. v. 15, n. 83, p. 133-8, 1998.
  2. BARTZOKIS, G.; BECKSON, M.; LU, P. H.; EDWARDS, N.; RAPOPORT, R.; WISEMAN, E.; BRIDGE, P. Age-related brain volume reductions in amphetamine and cocaine addicts and normal controls: implications for addiction research. Psychiatry Res. 10, n. 2, p 93-102, 2000.
  3. BOLLA, K. I.; ROTHMAN, R.; CADET, J. L. Dose-related neurobehavioral effects of chronic cocaine use. J Neuropsychiatry Clin Neurosci.11, n. 3, p. 361-9, 1999.
  4. BOLLA, K.; ERNST, M.; KIEHL, K.; MOURATIDIS, M.; ELDRETH, D.; CONTOREGGI, C.; MATOCHIK, J.; KURIAN, V.; CADET, J.; KIMES, A.; FUNDERBURK, F.; LONDON, E. Prefrontal cortical dysfunction in abstinent cocaine abusers. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 16, n. 4, p. 456-64, 2004.
  5. BUTTERS, N.; HEINDEL, W. C.; SALMON, D. P. Dissociation of implicit memory in dementia: Neurological implications. Bulletin of the Psychonomic Society, v. 28, p. 359-366, 1990.
  6. CABRAL, G. A. Drugs of abuse, immune modulation, and AIDS. J Neuroimmune Pharmacol. v. 1, p. 280–295, 2006.
  7. CARLINI, E. A.; GALDUROZ, J. C. F.; NOTO, A. R.; FONSECA, A. M.; CARLINI, C. M.; OLIVEIRA, L. G.; NAPPO, S. A.; MOURA, Y. G.; SANCHEZ, Z. V. D. M. II Levantamento domiciliar sobre o uso de drogas psicotrópicas no Brasil: estudo envolvendo as 108 maiores cidades do país – 2005. Supervisão E.A.Carlini; Coordenação J.C.F. Galduróz; Brasília: Secretaria Nacional Antidrogas, 2006.

 

  1. CARLINI, E. A.; GALDUROZ, J. C. F.; NOTO, A. R.; FONSECA, A. M.; CARLINI, C. M.; OLIVEIRA, L. G.; NAPPO, S. A.; MOURA, Y. G.; SANCHEZ, Z. V. M. II Levantamento Domiciliar sobre o Uso de Drogas Psicotrópicas no Brasil: estudo envolvendo as 108 maiores cidades do País – 2005. Brasília: Secretaria Nacional Antidrogas, 2007.
  2. CHEEVER, L. Adherence : issues and strategies.medscape HIV/AIDS : annual update 2000.
  3. CHEN, B. T.; HOPF, W. F.; BONCI, A. Synaptic plasticity in the mesolimbic system: Therapeutic implications for substance abuse. Ann NY Acad Sci, v. 1187, p. 129-139, 2010.
  4. CHIRGWIN, K.; DEHOVITZ, J. A.; DILLON, S.; MACCORMACK, W. M. Hiv infection,genital ulcer disease, and crakc cocaine use among patients attending a clinic for sexually transmitted disease. AM J Public Health. v. 81, n.12, p.1576-9, 1991.
  5. COOK, J. A.; BURKE-MILLER, J. K.; COHEN, M. H.; COOK, R. L.; VLAHOV, D.; WILSON, T. E. et al. Crack cocaine, disease progression, and mortality in a multi-centes cohort of HIV-1positive women. Aids. v. 22, n. 11, p. 1355-63, 2008.
  6. COURNOS, F.; HORWATH, E.; GUIDO, J. R.; MCKINNON, K.; HOPKINS, N. HIV-1 infection at two public psychiatric hospitals in New York City. AIDS Care. v. 6, n. 4, p . 443-52, 1994.
  7. DHILLON, N. K.; WILLIAMS, R.; PENG, F.; TSAI, Y. J.; DHILLON, S.; NICOLAY, B.; GADGIL. M.; KUMAR, A.; BUCH, S. J. Cocaine-mediated enhancement of virus replication in macrophages: implications for human immunodeficiency virus-associated dementia. J Neurovirol. v. 13, p. 483–495, 2007.
  8. DI CHIARA, G.; IMPERATO, A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc Natl Acad Sci USA, v. 85, n. 14, p. 5274-5278, 1988.
  9. DIAS, A. C.; ARAÚJO, M. R.; LARANJEIRA, R. Evolução do consumo de crack em coorte com histórico de tratamento. Saúde Pública, v. 45, n. 5, p. 938-948, 2011
  10. DUALIBI, L. B.; RIBEIRO, M.; LARANJEIRA, R. Profile of cocaine and crack users in Brazil. Ca Saúde Pública. n. 24, p. 545-57, 2008.
  11. EDWARDS, G.; ARIF, A.; HADGSON R. Nomenclature and classification of drug and alcohol-related problems: a WHO Memorandum. Bull World Health Organ, v. 59, n. 2, p. 225-242, 1981.
  12. ERSCHE, K. D.; HAGAN, C. C.; SMITH, D. G.; ABBOTT, S.; JONES, P. S.; APERGIS-SCHOUTE, A. M.; DOFFINGER, R. Aberrant disgust responses and immune reactivity in cocaine-dependent men. Psychiatry, v. 75, n. 2, p. 140–147, 2014.
  13. EVERALL, I.; LUTHERT, P.; LANTOS, P. A review of neuronal damage in human immunodeficiency virus infection: its assessment, possible mechanism and relationship to dementia. J Neuropathol Exp Neurol. v. 52, n. 6, p. 561-6, 1993.
  14. FALCK, R. S.; WANG, J.; CARLSON, R. G. Among long-term crack smokers, who avoids and who succumbs to cocaine addiction? Drug Alcohol Depend. v. 1, p. 24-9, 2008.
  15. GESSA, G. L.; MUNTONI, F.; COLLU, M.; VARGIU, L.; MEREU, G. Low doses of ethanol activate dopaminergic neurons of the ventral tegmental area. Brain Res, v. 348, n. 1, p. 201-203, 1985.
  16. GOLDENBERG, D.; BOYLE, B. Psychiatry and HIV: Part 2. AIDS Read. v.10, n. 4, p. 201-4, 2000.
  17. GREEN, E. M.; ANTCZAK, A. J.;BAILEY, A. O.;FRANCO, A. A.;  K. J.; YATES, J. R.; KAUFMAN, P. D. Replication-independent histone deposition by the HIR complex and Asf1. Curr Biol, v. 15, n. 22, p. 2044-9, 2005.
  18. HERRERO, M. J. Domingo-Salvany A, Torrens M, Brugal MT; Itinere Investigators. Psychiatric comorbidity in young cocaine users: induced versus independent disorders. Addiction. v. 103, n. 2, p. 284-93, 2008.
  19. HOLMAN, L.; CARVALHO, P. A.; MENDELSON, J.; TEOH, S. K.; NARDIN, R.; HALLGRING, E.; HEBBEN, N.; JOHNSON, K. A. Brain perfusion is abnormal in cocaine-dependent polydrug users: a study using technetium-99m-HMPAO and ASPECT. J Nucl Med. v. 32, n. 6, p.1206-10, 1991.
  20. ITZHAK, Y.; MARTIN, J. L. Cocaine-induced kindling is associated with elevated NMDA receptor binding in discrete mouse brain regions.Neuropharmacology. v. 39, n. 1, p. 32-9, 2000.
  21. KAUL, M.; ZHENG, J.; OKAMOTO, S.; GENDELMAN, H. E.; LIPTON, S. A. HIV-1 infection and AIDS: consequences for the central nervous system. Cell Death Differ. v. 12, n. 1, p. 878-92, 2005.
  22. KOHL, R. R.; KATNER, J. S.; CHERNET, E.; MCBRIDE, W. J. Ethanol and negative feedback regulation of mesolimbic dopamine release in rats. Psychopharmacology, v. 139, n. 1-2, p. 79-85, 1998.
  23. KOOB, G. F.; LE MOAL, M. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation. Science, v. 278, n. 5335, p. 52-58, 1997.
  24. KOOB, G. F.; LE MOAL, M. Neurobiological mechanisms for opponent motivational processes in addiction. Phil Trans Royal Society B Biol Sci, v. 363, p. 3113-3123, 2008a.
  25. KOOB, G. F.; LE MOAL, M. Addiction and the brain antireward system. Ann Rev Psychol, v. 59, p. 29-53, 2008b.
  26. KOOB, G. F. Cellular and Molecular Mechanisms of Drug Dependence. Science, v. 242, n. 4879, p. 715-723, 1988.
  27. KOOB, G. F. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology, and function of reward pathways. Trends Pharmacol Sci, v. 13, p. 177-184, 1992.
  28. KOOB, G. F.; The neurobiology of addiction: a neuroadaptational view relevant for diagnosis. Addiction, v. 101, n. 1, p. 23-30, 2006.
  29. KOOB, G. F. Dynamics of neuronal circuits in addiction: reward, antireward, and emotional memory. Pharmacopsychiatry, v. 42, p. 32-41, 2009a.
  30. KOOB, G. F. The role of CRF and CRF-related peptides in the dark side of addiction. Brain Res, v.1314, p. 3-14, 2009b.
  31. LIPTON, S. A,; GENDELMAN, H. E. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Dementia associated with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med. v. 6 n 14, p. 934-40, 1995.
  32. MAES, M. Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. v.19, n. 1, p.11-38, 1995.
  33. MASLIAH, E.; ACHIM, C. L.; GE, N.; DETERESA, R.; TERRY, R. D.; WILEY, C. A. Spectrum of human immunodeficiency virus-associated neocortical damage. Ann Neurol. v. 32, n. 3, p. 321-9, 1992.
  34. MELLO, V. A.; MALBERGIER, A. Depression in women infected with HIV. Rev Bras Psiquiatr. v. 28, n. 1, p. 10-7, 2006.
  35. MOGENSON, G. J.; JONES, D. L; YIM, C. Y. From motivation to action: functional interface between the limbic system and the motor system. Prog Neurobiol, v. 14, n. 2-3, p. 69-97. 1980.
  36. NARVAEZ, J. C.; MAGALHAES, P. V.; FRIES, G. R.; COLPO, G. D.; CZEPIELEWSKI, L. S.; VIANNA, P.; CHIES, J. A.; ROSA, A. R.; VON DIEMEN, L.; VIETA, E.; PECHANSKY, F.; KAPCZINSKI, F. Peripheral toxicity in crack cocaine use disorders. Lett. v. 544, p. 80–84, 2013.
  37. NAVIA, B. A.; JORDAN, B. D.; PRICE, R. W. The AIDS dementia complex: I. Clinical features. Ann Neurol. v. 19, n. 6, p. 517-24, 1986.
  38. OLATUNJI, B. O.; MIMIAGA, M. J.; O’CLEIRIGH, C.; SAFREN, S. A. Review of treatment studies of depression in HIV. Top HIV Med. v. 14, n. 3, p. 112-24, 2006.
  39. PONTIERI, F. E.; TANDA, G.; DI CHIARA, G. Intravenous cocaine, morphine, and amphetamine preferentially increase extracellular dopamine in the “shell” as compared with the “core” of the rat nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci U S A, v. 92, n. 26, p. 12304-12308, 1995.
  40. PONTIUS, A. A. Kindled non-convulsive behavioral seizures, analogous to primates. A 24th case of ‘limbic psychotic trigger reaction’: bizarre parental infanticide–might nonvoluntariness during LPTR become objectified by primate model? Neurocase. 14, n 1, p. 29-43, 2008.

49. POST, R. M. Neurobiology of seizures and behavioral abnormalities. Epilepsia. v. 45, n. 2, p. 5-14, 2004.

  1. SCHULTZ, W. Predictive reward signal of dopamine neurons. J Neurophysiol, v. 80, n. 1, p. 1-27, 1998.
  2. SPANAGEL, R.; WEISS, F. The dopamine hypothesis of reward: past and current status. Trends Neurosci, v. 22, n. 11, p. 521-527, 1999.
  3. STRICKLAND, T. L.; MENA, I.; VILLANUEVA-MEYER, J.; MILLER, B. L.; CUMMINGS, J.; MEHRINGER, C. M.; et al. Cerebral perfusion and neuropsychological consequences of chronic cocaine use. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. v. 5, p. 419–427, 1993.
  4. THOMAS, M. J; KALIVAS, P. W; SHAHAM, Y. Neuroplasticity in the mesolimbic dopamine system and cocaine addiction. Br J Pharmacol, v. 154, n. 2, p. 327-342. 2008.
  5. TIMPSON, S. C.; WILLIANS, M. L.; BOWEN, A. M.; KEEL, K. B. Condom use behaviours in HIV-infected African American crack cocaine users. Subst Abuse. v. 24, n. 4, p. 211-20, 2003.
  6. TOOMEY, R.; LYONS, M. J.; EISEN, S. A.; XIAN, H.; CHANTARUJIKAPONG, S.; SEIDMAN, L. J.; FARAONE, S. V.; TSUANG, M. T. A twin study of the neuropsychological consequences of stimulant abuse. Arch Gen Psychiatry. 60, n. 3, p. 303-10, 2003.
  7. TOMKINS, D. M; SELLERS, E. M. Addiction and brain: the role of neurotransmitters in the cause and treatment of drug dependence. CMAJ, v. 164, n. 6, p. 817-821, 2001.
  8. UNGLESS, M. A.; WHISTLER, J. L.; MALENKA, R. C.; BONCI, A. Single cocaine exposure in vivo induces long-term potentiation in dopamine neurons. Nat, v. 411, p. 583-587, 2001.
  9. UNODC, United Nations Office on Drugs and Crime. 2011. World drug report. (United Nations Publications, Sales, No. E.11.XI.10) Vienna: UNODC)
  10. VOLKOW, N. D.; FOWLER, J. S.; WOLF, A. P.; HITZEMANN, R.; DEWEY, S.; BENDRIEM, B.; et al. Changes in brain glucose metabolism in cocaine dependence and withdrawal. Am J Psychiatry, v. 148, p. 621-6, 1991.
  11. S Centers for diseade control and Prevetion. Kaposi’s sarcoma and pneumocystis pneumonia among homossexual me:New York City and California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. v. 30, n. 25, p. 305-8, 1981.
  12. VAN NOORT, J. M.; BSIBSI, M. Toll-like receptors in the CNS: implications for neurodegeneration and repair. Prog Brain Res. v. 175, p. 139–48, 2009.
  13. VOLKOW, N. D.; FOWLWE, J. S.; WANG, G. J.; HITZEMANN, R.; LOGAN, J.; SCHYLER, D. J.; et al. Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers. Synapse. v. 14, n. 2, p. 169-77, 1993.
  14. VOLKOW, N. D; FOWLER, J. S.; WANG, G. J; SWANSON, J. M.; TELANG, F. Dopamine in drug abuse and addiction: results of imaging studies and treatment implications. Arch Neurol, v. 64, n. 11, p. 1575-1579.
  15. WISE, R. A. Brain reward circuitry: insights from unsensed incentives. Neuron, v. 36, n. 2, p. 229-240, 2002.
  16. ZUBARAN, C.; FORESTI, K.; THORELL, M. R.; FRANCESCHINI, P.; HOMERO, W. Depressive symptoms in crack and inhalant users in Southern Brazil. J Ethn Subst Abuse. v. 9, n. 3, p. 221-36, 2010.
  17. WILEY, H. S.; HERBST, J. J.; WALSH, B. J.; LAUFFENBURGER, D. A; ROSENFELD, M. G.; GILL, G. N. The role of tyrosine kinase activity in endocytosis, compartmentation, and down-regulation of the epidermal growth factor receptor. Biol. Chem. v. 266, p. 11083-11094, 1991.
  18. WILLIAMS, R.; YAO, H.; DHILLON, N. K.; BUCH, S. J. HIV-1 Tat co-operates with IFN-gamma and TNF-alpha to increase CXCL10 in human astrocytes. PLoS One. v. 4, n. 5, 2009.
  19. WISOR, J. P.; SCHMIDT, M. A.; CLEGERN, W. C. Cerebral microglia mediate sleep/wake and neuroinflammatory effects of methamphetamine. Brain Behav. Immun. v. 25, n. 4, p. 767–776, 2011.
  20. WHO, World Health Organization. 2009. Global health risk: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. Geneva: WHO. WHO, WORLD HEALTH ORGANIZATION.Global status report on alcohol and health. World Health Organization, Geneva, 2011.
  21. WRIGHT, E.; BREW, B.; ARAYAWICHANONT, A.; ROBERTSON, K.; SAMINTHARAPANYA, K.; KONGSAENGDAO, S.; et al. Neurologic disorders are prevalent in HIV-positive outpatients in the Asia-Pacific region. Neurology. v. 71, n. 1, p. 50-6, 2008.

Link permanente para este artigo: http://cienciasecognicao.org/neuroemdebate/?p=4234

Deixe uma resposta

Seu e-mail não será publicado.