Esquizofrenia: aspectos neuropsiquiátricos – por Mariana Cruz da Costa Leite

Esquizofrenia: aspectos neuropsiquiátricos – por Mariana Cruz da Costa Leite. In: “Tópicos em Neurociência Clínica” – Elisabete Castelon Konkiewitz – editora UFGD – 2009.

1 INTRODUÇÃO

Algumas vezes se supõe que ao classificar distúrbios mentais nós estamos classificando pessoas; na realidade, estamos classificando os distúrbios que as pessoas possuem. Uma pessoa não é esquizofrênica, uma pessoa possui esquizofrenia.² Este é um grave transtorno mental que distorce pensamentos e percepções, e afeta aproximadamente 1% da população (mais de 2 milhões de pessoas) somente nos Estados Unidos.

É caracterizada por uma perda de contato com a realidade e por perturbações do pensamento, percepção, humor e movimento. Torna-se aparente durante a adolescência ou no inicio da vida adulta e persiste por toda a vida.

Os sintomas são divididos em duas categorias: positivos e negativos. Os positivos refletem a presença de pensamentos e comportamentos anormais como delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico. Os sintomas negativos refletem a ausência de respostas que normalmente estão presentes, como reduzida expressão de emoção, discurso pobre e dificuldade em iniciar comportamento dirigido.¹

Sua fisiopatologia ainda continua desconhecida e o que se sabe é que é uma doença psiquiátrica com critérios diagnósticos bem estabelecidos, sinais e sintomas claros e tratamentos sintomáticos variavelmente efetivos.³

1.1 CURSO

 

O diagnóstico de esquizofrenia geralmente sugere um curso vitalício de doença psicótica. Na maioria dos pacientes, ocorre uma profunda deterioração no funcionamento mental e social dentro dos primeiros anos da doença.³

 

2 FATORES DE RISCO

 

2.1 GENÉTICA

A esquizofrenia se agrega em família. Parentes de primeiro grau tem um risco de 3 a 7% de manifestar a condição. O gêmeo monozigótico de uma pessoa com esquizofrenia tem uma chance de 31 a 78% de contrair a doença, comparada a uma chance de 0 a 28% para um gêmeo dizigótico.

2.2 FATORES PERINATAIS

A maioria dos estudos mostra uma associação entre acidentes perinatais e esquizofrenia. Os marcadores utilizados para indicar danos perinatais incluem baixo peso de nascimento, prematuridade, pré-eclampsia, parto prolongado, hipóxia e sofrimento fetal.

2.3 NASCIMENTO NO INVERNO

Variações sazonais nas complicações de nascimento, temperatura, estilo de vida, dieta e taxas de infecções são as possibilidades que têm sido mais discutidas. É tentador sugerir que um organismo infeccioso de clima quente está causalmente envolvido na predisposição do feto de verão à doença.³

 

3. ASPECTOS ANATÔMICOS DA ESQUIZOFRENIA

A esquizofrenia está associada com mudanças físicas no encéfalo. Observando casos de gêmeos idênticos, o gêmeo com esquizofrenia apresenta ventrículos laterais aumentados, provavelmente devido à atrofia do tecido neural ao seu redor.¹

A redução do fluxo sangüíneo no núcleo caudado e no lobo frontal, o tamanho reduzido do hipocampo, o alargamento pequeno dos ventrículos e as outras alterações estruturais do encéfalo são normalmente vistas em pacientes que possuem sintomas negativos proeminetes.²

3.1 ESTRUTURA CEREBRAL IN VIVO USANDO-SE IMAGEM DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

Os primeiros estudos com a técnica revelaram redução no tamanho global do cérebro, aumento no tamanho ventricular e perda cortical variável na esquizofrenia.

Mais recentemente, estudos de IRM revelaram amiúde uma diminuição de volume nas estruturas corticais temporomediais, no hipocampo, na amígdala e no giro para-hipocampal. Não apenas foi relatado volume do giro temporal superior reduzido, mas a magnitude da redução estava correlacionada à presença de alucinações e alterações eletrofisiológicas.

Alguns pesquisadores encontraram aumentos no tamanho do sulco, diminuição no volume da substancia branca foram relatadas. Redução de volume neocortical pode estar presente em apenas alguns subgrupos sintomáticos de indivíduos esquizofrênicos.³

3.2 Análise microscópica de tecido do SNC na autopsia

Foi observado que estruturas límbicas primárias no cérebro (hipocampo, córtex cingulado, tálamo anterior e corpos mamilares) e suas áreas corticais intimamente associadas (córtex entorrinal) exibem regularmente anormalidades patológicas.  Estas são alterações de tamanho de célula, área, organização neuronal e estrutura básica.³

 

3.3 Marcadores anatômicos de desenvolvimento do cérebro

As primeiras observações de desequilíbrio neuronal hipocampal na esquizofrenia com a recém relatada perda seletiva de duas proteínas associadas a microtubulo (MAP2 e MAP5) em tecido hipocampal esquizofrênico na autopsia. A proteína GAP-43 está aumentada nos tecidos dos giros frontal e lingual. A GAP-43, um marcador sináptico associado ao estabelecimento e à remodelação de conexões sinápticas, é normalmente aumentada no córtex associativo e no hipocampo.³

4. Estudos bioquímicos da esquizofrenia 

O bloqueio dos receptores de dopamina no cérebro reduz sintomas psicóticos na esquizofrenia. A idéia óbvia de que disfunção do sistema dopaminérgico do SNC respondia, totalmente ou em parte, pela psicose foi explorada em todos os líquidos corporais em várias condições de repouso e estimulação. Outros sistemas de transmissor, incluindo os sistemas serotoninérgico, peptidérgico e, mais recentemente, glutamatergico. Devido a sua localização ubíqua no SNC e visto que as drogas antiglutamatérgicas fenciclidina (PCP) e quetamina causam uma reação tipo esquizofrenia em humanos, o sistema glutamato tornou-se um foco de pesquisa.³

5 Dopamina

Os corpos celulares neuronais de dopamina no cérebro têm uma distribuição altamente localizada no mesencéfalo, limitada aqui à substancia negra pars compacta e à área tegumental ventral.

A medida de metabólito de dopamina ácido homovanilico (HVA) no plasma forneceu resultados interessantes em sua correlação com bom resultado de tratamento. Ativação e estresse foram propostos como fatores primários potencialmente críticos na alteração do HVA plasmático na esquizofrenia.

Estudos de correlação evidenciando aspectos de esquizofrenia para níveis de HVA do LCS foram realizados, mas não resultaram em achados convincentes. Diversos pesquisadores encontraram aumentos regionais na dopamina e/ou em seu principal metabolito HVA no cérebro esquizofrênico em estudos post mortem de tecidos de indivíduos esquizofrênicos.

Na medição da densidade do receptor de dopamina, estudos têm percebido regularmente a densidade de receptor da família de dopamina tipo 2 (D2) aumentada no núcleo caudado e no putame de indivíduos esquizofrênicos.

Análises subseqüentes sugeriram que uma alteração na densidade de D2 pode ser característica de um subgrupo de pacientes esquizofrênicos, talvez aqueles com uma longa duração da doença ou outras características clínicas especiais. É provável que, nem todos os indivíduos esquizofrênicos tenham receptores da família D2 aumentados no núcleo caudado ou no putame.³

Agonistas dopaminérgicos são capazes de produzir psicoses e a afinidade de drogas anti-psicóticas pelos receptores D2 e, particularmente pelos D4, está diretamente relacionada com sua potencia clinica de aliviar os sintomas psicóticos.²

Laruelle e colaboradores (1996) estudaram esquizofrenia usando tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) ou imagem de PET de ligantes de receptor de dopamina de baixa afinidade para medir a quantidade de dopamina liberada à sinapse sob certas circunstâncias. Pessoas com esquizofrenia, durante as fases agudas da doença, têm uma liberação aumentada de dopamina à sinapse em resposta a provocação de anfetamina, comparados com indivíduos de controle saudáveis. Sabe-se que o bloqueio da neurotransmissão medida por dopamina melhora os sintomas da esquizofrenia.

Há outras monoaminas. Recentemente foi reexaminado o possível papel da serotonina na esquizofrenia, devido a forte ação anti-serotoninérgica da clozapina. Esse antipsicótico é um potente antagonista de receptor de 5-hidroxitriptamina tipo 2 (5-HT2), sugerindo um possível papel positivo desse sistema de neurotransmissor na resposta de psicose.³

Arvid Carlsson, em seus estudos, propôs que os sintomas positivos da esquizofrenia resultam da hiperatividade do sistema mesolimbico. A idéia de que o sistema dopaminérgico mesolimbico esteja afetado na esquizofrenia é fundamentada pelos achados de que os sinais mais precoces dos distúrbios cerebrais da esquizofrenia por tomografia por PET sejam decorrentes de um decréscimo no fluxo sangüíneo em uma região dos gânglios da base.

O sistema cortical pode ser importante para os sintomas negativos; sintomas que apresentam uma semelhança com as deficiências observadas após desconexão cirúrgica dos lobos frontais. Após perda do córtex pré-frontal dorsal, os pacientes são pouco motivados, possuem um planejamento empobrecido e têm o afeto diminuído.

Daniel Weinberger postulou que dois sistemas dopaminérgicos estão perturbados de diferentes formas na esquizofrenia. Primeiro, um aumento da atividade na via mesolimbica (através dos receptores D2, D3 e principalmente D4), levaria a manifestação dos sintomas positivos. Segundo, a atividade reduzida das conexões mesocorticais no córtex pré-frontal levaria a manifestação dos sintomas negativos. O desequilíbrio entre transmissão dopaminérgica cortical e subcortical fundamentaria o desenvolvimento da esquizofrenia.²

 

6. Déficits neurofisiológicos na esquizofrenia

Anormalidades nos movimentos oculares de busca suave e sacádico foram extensivamente relatadas na esquizofrenia. Busca suave é o uso de movimento ocular lento para seguir um objeto pequeno. Desde o inicio do século XX, estudos têm sugerido uma anormalidade dos movimentos oculares de busca suave na esquizofrenia.

Um relato preliminar encontrou ligação entre a anormalidade do movimento ocular de busca suave e o cromossomo 6p21 em parentes de pacientes esquizofrênicos. Hipóteses implicam em lesões nas regiões oculomotoras parietal posterior e/ou corticofrontal associadas a anormalidade de busca suave nessa doença. Pesquisadores examinaram o desempenho em uma tarefa anti-sacádica na qual os indivíduos foram instruídos a olhar na direção oposta de um alvo em movimento. Pacientes com esquizofrenia cometeram mais erros, por exemplo, fizeram movimentos sacadicos na direção do alvo em vez de para longe dele, do que os gurpos de comparação.³

 

7. ESTUDOS FUNCIONAIS NA ESQUIZOFRENIA USANDO TÉCNICAS DE IMAGEM IN VIVO

Tomografia por emissão de pósitron com fluorodesoxiglicose (PET) com fluorodesoxiglicose (FDG) foi a primeira modalidade de imagem funcional de alta resolução usada na esquizofrenia. Essa técnica se baseia na quantificação com PET da retenção de glicose rotulada com 18F em tecido do SNC regionalmente, uma medida proporcional à atividade neural desse tecido.

Estudos iniciais com as câmeras de PET evidenciaram relativo hipometabolismo no córtex frontal, um achado consistente com estudos anteriores de fluxo sangüíneo. Estudos subseqüentes de PET com FDG produziram detecção inconsistente de hipometabolismo do córtex frontal.

Os neurolépticos reduzem o metabolismo cerebral no córtex frontal, provavelmente produzindo um efeito de confusão nos primeiros estudos que compararam pessoas esquizofrênicas tratadas com neurolepticos a indivíduos de controle saudáveis. Os estudos de PET com FDG foram conduzidos em indivíduos esquizofrênicos jovens, livres de drogas e excessivamente psicóticos. Diferenças metabólicas foram detectadas em estruturas límbicas (córtices cingulado anterior e hipocampal), com ambas as áreas mostrando metabolismo reduzido.

Pacientes com sintomas negativos primários apresentavam as anormalidades adicionais de metabolismos reduzidos nos córtices frontal e parietal e no tálamo, comparados ao grupo de sintomas não-negativos.³

 

Mariana Cruz da Costa Leite-médica, graduada pela FCS-UFGD-VIIIa turma

 

 Referências Bibliográficas

 

1. Mark F. Bear; Barry W. Connors e Michael A. Paradiso; Neurociências: desvendando o sistema nervoso, 2ed, Porto Alegre: Artmed, 2002
2. Kandel, ER; Schwartz, JH; Jessell, TH. Princípios da Neurociência. 4° edição Manole, Barueri, SP, 2003.
3. Yudofsky, Stuart C. ; Hales, Robert E.; Neuropsiquiatria e neurociência na prática clínica; 4°edição, POA, Artmed 2006.