Repercussões neurológicas do Diabetes Mellitus – por Otávio Silva Rodrigues Filho e Maikon Augusto Aranda

INTRODUÇÃO

O Diabetes Mellitus (DM), não é apenas um tipo de patologia isolada, mas sim um grupo de desordens metabólicas de diferentes etiologias, que têm a hiperglicemia como característica em comum. Estima-se que no Brasil a prevalência da doença seja de 9,2% da população, sendo que a DM corresponde a 5,2% das mortes relacionadas ao grupo das doenças crônicas não-transmissíveis (1, 2).

A classificação do DM engloba seus vários subtipos em dois grupos principais: DM do tipo I e tipo II. A DM do tipo I, responsável por aproximadamente 10% dos casos possui uma etiologia autoimune, onde as células β pancreáticas são destruídas e não ocorre a produção de insulina. A DM do tipo II, muito mais prevalente do que a primeira, engloba a maior parte das etiologias e uma produção insuficiente de insulina pelas células β além de resistência periférica a insulina.

A hiperglicemia crônica e a desregulação metabólica resultante podem estar associadas a lesões em vários órgãos e tecidos, em especial nos olhos, rins, nervos e vasos sanguíneos. Neste artigo de revisão, abordaremos as principais repercussões neurológicas das DM tipos I e II, visto que grande parte dos pacientes diabéticos desenvolverão algum tipo de síndrome neuropatológica associada a DM.

1 Patogenia da DM crônica 

Embora nem todos os mecanismos patológicos envolvidos nas complicações neurológicas da DM estejam completamente elucidados, as manifestações neurológicas secundárias da DM crônica são resultantes, principalmente, das várias complicações graves envolvendo as artérias musculares de médio e grande calibres (macroangiopatias) e nos capilares de alguns órgãos alvo (microangiopatias).

Além disso, alterações metabólicas como o acúmulo de sorbitol nas células de Schwann predispondo a desmielinização, deficiência de mioinositol reduzindo a velocidade de condução e a hiperatividade da Enzima Degradante de Insulina (EDI), acumulando toxinas que podem originar a Doença de Alzheimer, como será visto adiante, também são fatores que parecem estar envolvidos na patogênese (3,4).

Fisiológicamente, a hiperglicemia pode gerar uma situação de hiperosmolaridade, onde o doente fica desidratado e desenvolve um estado de confusão mental, torpor e até mesmo coma.

Ainda na pauta da busca pelos mecanismos fisiopatológicos que podem desencadear as ND’s, um recente estudo norte-americano associou uma aberração cromossômica envolvendo o Éxon 1 do gene AKR1B1 a ND dolorosa em 10 dos 50 pacientes analisados. (5)

A hipoglicemia também é um fator importante a ser analisado uma vez que o paciente diabético pode desenvolver tolerância a níveis glicêmicos baixos. Neste caso, a hipoglicemia funciona no cérebro como uma situação de hipóxia, com lesões iniciais seletivas nos grandes neurônios piramidais do córtex, resultando em necrose pseudolaminar do córtex. O hipocampo também é vulnerável a hipoglicemia, com lesão dos neurônios do setor Sommer. (2, 24)

As macroangiopatias provocam aterosclerose acelerada nos pacientes, causando aumento dos riscos de Infarto Agudo do Miocárdio, Acidentes Vascular Cerebral (AVC) e gangrena dos membros inferiores. As microangiopatias resultarão principalmente em lesões na retina, rins e nervos periféricos (2).

2 NEUROPATIAS DIABÉTICAS

Aproximadamente 15% dos diabéticos apresentam alguma neuropatia diabética (ND), e destes, entre 40-50% dos pacientes relatam dor. (4, 5). Estima-se ainda que a prevalência de ND seja de 50% em pacientes com mais de 25 anos de doença e nestes, 100% apresentem anormalidades eletrofisiológicas de condução (24).

Um estudo grego também correlacionou uma maior incidência de depressão nos pacientes diabéticos neuropatas, o que ressalta a importância do tratamento adequado, visto que a depressão é um agravante para co-morbidades e diminuição na adesão no tratamento. (6) As neuropatias diabéticas são classificadas como polineuropatia sensoriomotora, neuropatia autônoma e neuropatia assimétrica focal ou multifocal.

O tratamento farmacológico destas inclui antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina e imipramina) e anticonvulsivantes como a carbamazepina e a gabapentina (2, 8, 9) que melhoram a transmissão nociceptiva.

2.1 Polineuropatia sensoriomotora simétrica (PSS)

A polineuropatia simétrica distal (sensoriomotora) representa a complicação neurológica mais frequente nos pacientes diabéticos. Envolve todos os nervos somáticos, mas principalmentes os nervos sensoriomotores distais de mãos e pés. Desta forma, acomete tanto as pequenas fibras C desmielinizadas (transmissão de dor e temperatura), quanto as grandes fibras Aβ e Aɣ mielinizadas (tato, vibração e propriocepção). É importante causa de amputação de membros e corresponde a um risco de 25% de desenvolvimento de ulcerações em alguma fase da doença. (7)

No diagnóstico, estudos canadenses indicam o Cooling Detection Thresholds – CDT (limiar de detecção de resfriamento), como um dos melhores testes para se avaliar a PSS em comparação a outros exames de estimulação nervosa. (7)

Inicialmente os pacientes com a síndrome são assintomáticos, com sutis alterações do exame clínico, como diminuição da sensibilidade térmica. Com o agravamento, passam a relatar dormências e formigamentos em luvas e em botas, além de dor (queimação, disestesia e alodinia). Sem tratamento, as dores podem aumentar, com tendência a piora noturna, além de perda progressiva da função sensoriomotora.

Importante ressaltar também que a polineuropatia sensoriomotora é um dos fatores que contribuem para o pé diabético. Neste caso, a perda de sensibilidade em botas faz com que o paciente não note lesões, principalmente na região plantar, fazendo com que estas evoluam para casos mais graves, inclusive passíveis de amputação (10).

2.2 Polineuropatia motora aguda/subaguda

Em pacientes diabéticos, a polineuropatia motora aguda/subaguda pode acompanhar a polineuropatia sensoriomotora, causando fraqueza muscular distal e atrofia, sobretudo nos membros inferiores. Entretanto, pode ocorrer isoladamente em alguns pacientes, tendo um bom prognóstico conforme o tratamento adequado da DM (11).

2.3 Neuropatia dos nervos cranianos

Acometem principalmente pacientes idosos, sendo mais comum a lesão dos nervos III e VII, com baixa incidência de lesão da inervação pupilar. Podem ocorrer lesões menos frequentes também nos nervos IV e VI. É aguda e pode ocorrer com cefaleias. (12)

2.4 Mononeuropatia de tronco e membros

Podem ocorrer lesões em nervos periféricos, isolados ou associadamente. Há maior incidência de lesão nos nervos ulnar, radial, mediano, femoral, cutâneo lateral da coxa, e peronal. Ocorre de ação aguda, com dor. Pode acometer também o tronco, devido a radiculopatia (mononeuropatia do tronco). (13)

2.5 Neuropatia motora proximal (amiotrofia diabética, Síndrome de Bruns-Garland)

Acomete os membros inferiores, região lombar e períneo causando fraqueza muscular assimétrica e atrofia proximal dos membros inferiores, com intensificação noturna da dor. Reflexos patelares abolidos, entretanto, a alteração da sensibilidade é discreta. Os principais músculos lesados são o ileopsoas, quadríceps e adutores. (14)

3 NEUROPATIAS  DISAUTONÔMICAS (DISAUTONOMIAS)

A neuropatia diabética autônoma simpática acompanha outras complicações da DM, podendo agravar órgãos e sistemas com as disfunções vasculares e acometimentos dos sistemas colinérgico, noradrenérgico e peptidérgico.

3.1 Disautonomias do Sistema Cardiovascular

No sistema cardiovascular, as neuropatias autônomas resultam em taquicardia em repouso e hipotensão ortostática. A prevalência varia entre 30-60% dos doentes, porém não representa a principal complicação cardiovascular desencadeada pela DM. (15, 16). É um importante fator desencadeador de morte súbita.

3.2 Disautonomias do Sistema Geniturinário

A lesão da inervação do sistema geniturinário resulta pode resultar em disfunções sexuais (que serão vistos adiante) e bexiga neurogênica (cistopatia). A bexiga neurogênica decorre da perda de sensibilidade na bexiga, fazendo com que o paciente deixe de urinar. Desta forma a bexiga torna-se dilatada e perca sua capacidade de contração, fazendo com que não haja esvaziamento completo durante a miccção.

A cistopatia é causa comum para cistites, infecções do trato urinário e incontinência. Estima-se que 25%-30% dos diabéticos tenham dificuldades miccionais. O tratamento inclui fisioterapia para esvaziamento vesical programado e antibioticoterapia para tratamento e prevenção de infecções. O betanecol (parassimpáticomimético) é indicado para pacientes onde o volume residual de urina seja importante (maior que 100ml). (16)

3.3 Disautonomias do Sistema Gastrointestinal

A DM acomete o sistema gastrointestinal principalmente pela redução da motilidade. Os principais sintomas são gastroparesia, constipação e diarreia. A gastroparesia pode se manifestar juntamente com sintomas de anorexia, náuseas e vômitos, saciedade precoce e distensão abdominal. Além disso, a própria hiperglicemia contribui para a gastroparesia. A alternância de diarreia noturna com constipação são sinais característicos da neuropatia autonômica gastrointestinal.

O tratamento medicamentoso inclui loperamida para as diarreias, metoclopramida e domperidona para estimular a motilidade e aumento na ingestão de fibras. (17)

4 REPERCUSSÕES CEREBRAIS DA DM

As lesões cerebrais desencadeadas pela DM podem ser, como citado anteriormente, resultado de escleroses vasculares, fenômenos fisiológicos como a desistratação ou alterações metabólicas. As síndromes resultantes de lesões vasculares são as mais frequentes no paciente diabético.

4.1 Microangiopatias e Macroangiopatias

O paciente de DM tem um risco aumentado de 05 a 10 vezes na incidência de arteriosclerose, comprometendo a micro e a macrocirculação. As lesões vasculares são as mesmas observadas nos pacientes não-diabéticos, contudo nos portadores de DM, este processo é adiantado e intensificado. Além disso, a esclerose de Monckeberg (calcificação das túnicas arteriais média e íntima) é frequente nestes pacientes. (18)

A arteriosclerose pode levar o paciente ao acidente vasculare cerebral (AVC) com diferentes intensidades, desde pequenas e várias lesões até uma lesão de grande extensão, podendo inclusive levar a óbito. É importante frisar que as doenças vasculares são as causas mais frequentes de óbitos envolvendo pacientes de DM. Em especial na DM tipo II,  ocorrem alterações na elasticidade, resistência e impedância vascular, sendo fatores preditivos de AVC’s e alterações cognitivas. (25)

4.2 Demência e Doença de Alzheimer

Vários estudos mostram que a DM podem contribuir para o surgimento de déficits cognitivos e desenvolvimento da Doença de Alzheimer (DA).

No caso da DA, ocorrem duas alterações patológicas que a caracterizam: formação de placas neuríticas ou senis e degeneração neurofibrilar. Na primeira, placas de agregados de polipeptídeos aβ 40 e aβ 42, resultantes da ação incorreta das enzimas  β-secretase e δ-secretase sobre a proteína precursora do amiloide (PPA), formam a proteína β-amilóide. Esta possui uma ação neurotóxica, prejudicando a transmissão de impulsos nervosos.

A degeneração neurofibrilar, por sua vez, é decorrente da hiperfosforilação da proteína tau. Esta proteína é um dos componentes dos microtúbulos do citoesqueleto. Quando ocorre hiperfosforilação da proteína, esta deixa de se ligar a tubulina, fazendo com que os microtúbulos sejam desagregados e ocorra a junção destas proteínas isoladas, formando emaranhados neurofibrilares. Estes também são neurotóxicos.

No caso da DM, especificamente a DM II, assume um papel importante a EDI. Esta enzima, cujo gene está localizado no cromossomo 10, pode ser super-ativa em pacientes DM II. Neste caso, há evidências de que a EDI tenha ação no clearence de aβ e que também participe da regulação incorreta da PPA após a clivagem pela δ-secretase.

Portanto, é possível que a ação da EDI, sobretudo nos pacientes em que o gene que a expressa esteja hiperativo, seja um dos fatores que contribuem para a formação das placas senis e emaranhados neurofibrilares, culminando no desenvolvimento de DA.

Outro fator importante para a origem de déficits cognitivos e demência nos pacientes de DM está no comprometimento vascular. A DM aumenta a incidência de arteriosclerose, afetando a irrigação cerebral e comprometendo a microcirculação. É comum em pacientes diabéticos a esclerose de Monckeberg, como dito anteriormente, sobretudo em doentes renais. Os componentes de lesões vasculares e a DA podem ocorrer juntas em um mesmo paciente. (18, 19, 20, 21)

Em relação a cognição, AVC’s, desmielinização (afetando a substância branca), redução volumétrica hipocampal e em lobos frontais e alterações do metabolismo cerebral, são fatores que a afetam, sobretudo em relação a disfunção executiva e mnésico-atencional. (19)

5. DISFUNÇÕES SEXUAIS

As disfunções sexuais são certamente um dos principais motivos de diminuição na qualidade de vida dos pacientes diabéticos. Nos homens, podem resultar em disfunção erátil e ejaculação retrógrada. Nas mulheres, as principais queixas são a perda do desejo sexual, diminuição da lubrificação e dispareunia.

Nos homens, a disfunção erétil e a ejaculação retrógrada podem ser um dos primeiros sintomas de DM. O tratamento inclui os inibidores de fosfodiesterase (sildenafil, p.ex.) quando a libido está conservada e próteses penianas caso não haja libido. A ioimbina também está indicada.

Para as mulheres, a lubrificação artificial por meio de géis hidrossolúveis tem grande indicação. Porém para estas pacientes, a principal forma de melhora da performance sexual advém do controle glicêmico ideal e da prática de atividades físicas, já que não existem medicamentos específicos para a disfunção sexual feminina e, em muitos casos, a reposição hormonal é contra-indicada. (22, 23)

6 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Embora seja necessário ressaltar que, como dito anteriormente, nem todos os mecanismos envolvidos na patogênese de afecções neurológicas pela DM estejam completamente esclarecidos, os mecanismos mais importantes nestas lesões já foram elucidados, sendo as lesões vasculares, alterações metabólicas e formação de subprodutos neurotóxicos os principais do ponto de vista clínico.

As neuropatias são síndromes que agravam ainda mais o quadro do paciente diabético. Os sintomas depressivos e as disfunções sexuais, prejudicando a qualidade de vida, as disautonomias prejudicando o metabolismo adequado e a perda de sensibilidade em membros, sobretudo nos pés, levando ao desenvolvimento do pé-diabético, são alguns dos fatores principais que fazem com que as lesões neurológicas devam ser bem avaliadas e tratadas adequadamente (18, 24).

Apesar de que, para a maioria das lesões neurológicas exista uma terapia farmacológica ou fisioterápica recomendada, nada substitui o controle glicêmico adequado e a adoção de hábitos saudáveis de vida. Portanto, O DM que é considerado hoje uma pandemia, com números que crescem a cada ano, deve ser tratado de forma a estimular a qualidade de vida do paciente e prevenir casos futuros (18).

Otávio e Silva Rodrigues Filho e Maikon Augusto Aranda: Medicina UFGD Turma XV

REFERÊNCIAS

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