Reconsolidação e evolução da memória: os desafios da nova era- por Taínne Gomes Lopes

 

Introdução

 

A memória desperta o interesse e a imaginação do homem desde a Antiguidade, porém os primeiros estudos científicos foram realizados há pouco mais de um século. Hoje, graças aos avanços das ciências, adquirimos uma razoável compreensão acerca dos mecanismos da formação da memória.

Existem diversas conceituações de memória, que pode ser entendida como o processo de armazenamento de informações adquiridas e evocáveis a qualquer momento. A aquisição é também denominada de aprendizado. Acredita-se desde Ramón Y Cajal (1) que as memórias consistem basicamente na modificação da forma e, portanto, da função das sinapses que intervieram na formação dessas memórias.

Spear & Mueller 1984(2) apresentaram de forma condensada uma definição de memória: “É uma representação multidimensional de um episódio em um organismo”.

Em resumo acredita-se que haja uma Memória de Curto Prazo, baseada na atividade elétrica momentânea dos neurônios e, assim, um tanto suscetível a interferências e uma Memória de Longo Prazo, representada por alterações estruturais dos neurônios, particularmente nas sinapses com outros neurônios, robusta e resistente a interferências.

 

 

 

 

A busca pelo engrama e a consolidação 

Onde esses traços de memória estão no sistema nervoso? Este tipo de investigação ficou conhecido como “a busca pelo engrama.”

Não se sabe exatamente onde são armazenadas as informações no caso da memória de longo prazo, mas admite-se que isso ocorra em áreas de associação do neocortex. Sabe-se, entretanto, que a memória recente depende do sistema límbico, que está envolvido nos processos de retenção e consolidação de informações novas e possivelmente também em seu armazenamento temporário e transferência para áreas neocorticais de associação para armazenamento permanente.

Diversas etapas são necessárias para a fixação da memória e, durante um certo tempo após o aprendizado, a memória permanece vulnerável a interferências. A maior parte deste processo de consolidação se completa nas primeiras horas após o aprendizado. O processo de estabilização do armazenamento, porém, se estende por um prazo mais longo e envolve alterações contínuas na própria organização da memória.

 

Reconsolidação 

Durante muito tempo, a consolidação era vista como um processo alcançado apenas em memórias recém-adquiridas tendo como função armazenar essas memórias a longo prazo. No entanto, estudos recentes têm demonstrado que, após a recuperação, memórias de longo prazo podem mais uma vez passar por um novo processo de consolidação conhecido como reconsolidação- um estágio de labilidade, que necessita de nova síntese proteica para a sua estabilização. Assim, a memória fica instável após sua reativação, tornando o conteúdo já consolidado novamente vulnerável a interferências. A reconsolidaçõ considerada um meio para integrar novos aprendizados às experiências anteriores, tendo como característica a alteração do traço da memória original. (3). No entanto, o propósito funcional deste processo ainda é uma questão de debate: Por que e em que circunstâncias a reconsolidação acontece? Qual o propósito fisiológico da reconsolidação? A reconsolidação é aplicável na prática clínica?

 

Memória e Neuroplasticidade

 

Os neurônios são células especializadas, cuja principal função é comunicarem-se uns com os outros; em consequência do processamento de uma fantástica quantidade de informações, a atividade integrada dos neurônios determina e modula o comportamento dos indivíduos.

A capacidade dos neurônios de se transformar e de adaptar sua estrutura em resposta às exigências ambientais ou internas é chamada de plasticidade neural.

 

Foi no início do século passado que o anatomista Ramón y Cajal (1) formulou a hipótese de que a eficácia das conexões sinápticas (áreas de contato funcional entre os neurônios) não é fixa, porém plástica e modificável. Ele postulou que a força sináptica pode ser modificada pela atividade neural e sugeriu que o aprendizado poderia utilizar essa plasticidade através do desenvolvimento de novos processos sinápticos.

 

O estudo da memória através da farmacologia comportamental busca decifrar como os sistemas neurais participam na sua modulação.

 

MECANISMO DE FORMAÇÃO DA MEMÓRIA

A formação de memórias requer dois picos de expressão gênica e síntese proteica no hipocampo, um logo após a aquisição e outro 3-6 horas mais tarde. Esses picos coincidem no tempo com a ativação sequencial de numerosas enzimas e de fatores de transcrição presentes no núcleo celular.

Para a formação de uma determinada memória é necessária a ativação do principal sistema proteolítico fisiológico: o das ubiquitinas e dos proteasomas. As ubiquitinas são enzimas que, ao se ligarem com partículas celulares chamadas proteasomas, digerem rapidamente proteínas e fragmentos de proteínas recém-utilizadas. (4,5,6)

A memória de curta duração não requer expressão gênica, nem síntese protéica. Na memória de longa duração, as modificações estruturais são inicialmente produzidas pela síntese de proteínas de adesão celular, causando alterações morfológicas das sinapses que cada memória ativou.

 

 

 

Amigdala e Hipocampo

 

Embora a participação do sistema límbico, em especial do hipocampo e da amígdala, no processo de consolidação da memória recente e de sua transformação em memória remota seja hoje largamente aceita, não se sabe exatamente como isto se dá. A hipótese mais tradicional é a de que a memória recente é armazenada temporariamente no hipocampo e na amígdala, sendo depois transferida para o neocortex para armazenamento permanente.

Outra hipótese é de que a memória recente já de início estaria no neocortex, onde seria gradualmente consolidada e transformada em memória remota por ação do hipocampo e da amígdala, agindo através de suas conexões com o neocortex. (7)

É importante ressaltar o papel da amígdala, notadamente do núcleo basolateral, na modulação da memória. Esta estrutura recebe informações das modalidades sensitivas e as repassa para diferentes áreas do cérebro associadas a funções cognitivas. Devido ao seu papel central na percepção das emoções, a amígdala modula a formação da memória de longo prazo e a evocação de conteúdos aversivos, ansiogênicos e ameaçadores. Quando hiperativada, especialmente pelo stress, ela pode produzir os temíveis lapsos de memória. No estresse liberam-se grandes quantidades de corticóides secretados pela glândula supra-renal e eles inibem o processo de evocação, atuando no hipocampo e na amígdala (regiões do cérebro responsáveis pelo armazenamento das memórias).

Em um circuito funcional o hipocampo desempenharia a função de monitoramento do ambiente exterior, correlacionando entre si velhas e novas informações, como as velhas e as novas memórias espaciais; a amígdala estaria envolvida na regulação das respostas emotivas e, portanto, na aproximação de novos estímulos e, por fim, o córtex pré-frontal estaria envolvido no planejamento das respostas.

 

Biologia da Memória

A memória passa por três fases iniciais que podem ser divididas em

a)aquisição;

b)consolidação/armazenamento

c)evocação.

A aquisição refere-se ao período de tempo entre a percepção de estímulos provenientes de uma experiência e o momento em que esses estímulos são codificados em uma forma de memória particular. Um fator decisivo na formação da memória nessa fase é o nível de atenção (8). Quanto maior a atenção durante a aquisição, maior a probabilidade desse evento ser armazenado de forma permanente na memória (9).

A consolidação é o processo pelo qual a informação adquirida é estabilizada para ser armazenada como uma memória de longa duração.

O conceito original de “consolidação” da memória é descrito como a conversão, ao longo de um período de minutos a horas, de um traço de memória instável em uma forma estável, que é resistente à degradação. Como tal, a consolidação é desencadeada pela codificação da memória (aquisição),  mas, na realidade, este processo é mais complexo e inclui as fases de estabilização, reforço e integração.

É bem conhecido que o processo de consolidação é dependente da síntese de novo de RNAm e de proteínas e envolve mudanças estruturais sinápticas(10). No processo de consolidação, o tempo é necessário para ativar a cascata molecular responsável pela formação da memória a longo prazo, incluindo a ativação do receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA), de várias quinases e de fatores de transcrição (11). Portanto, as memórias estão em um estado lábil logo depois de adquiridas e antes do processo de consolidação.

Esse processo é vulnerável tanto a interferências farmacológicas, quanto comportamentais. (12,13) e pode ser modulado por fatores endógenos ou neuro-humorais, como o estresse (14).

O fator neurotrófico derivado do cérebero (BDNF) é um importante fator de consolidação, pois  permite o fortalecimento de sinapses hipocampais que participam do armazenamento da memória e promovem sua persistência por períodos longos de tempo.

A evocação requer a participação de pelo menos seis estruturas cerebrais interligadas: o córtex pré-frontal, o hipocampo, os córtices entorrinal, parietal e cingulado anterior, e a amígdala basolateral.

A evocação é facilitada pela dopamina, noradrenalina e acetilcolina, e inibida pela serotonina. É inibida também por corticóides que, como se sabe, são liberados pelas suprerrenais em situações de estresse. Os corticóides explicam o famoso “branco” no momento da evocação, ou seja, a perda temporária de memória declarativa (associada ao hipocampo). A liberação de corticoides faz parte de uma reação natural do organismo para facilitar a nossa adaptação a situações novas ou ameaçadoras também potencializa processos inflamatórios que podem matar os neurônios em regiões específicas do cérebro, uma delas é o hipocampo, região responsável pela formação das memórias. Então o cérebro de uma pessoa estressada é mais suscetível às perdas de neurônios e conseqüentemente às perdas de memória.

Durante o estresse liberam-se grandes quantidades de corticóides secretados pela glândula suprarrenal e eles inibem a evocação atuando sobre o hipocampo e a amígdala (regiões do cérebro responsáveis pelo armazenamento das memórias).

 

Extinção

Diferentes abordagens comportamentais permitiram estabelecer que o tempo de reativação pode ser crucial para determinar o caminho que vai seguir a memória. Reativações curtas ativam mecanismos de degradação protéica associados com o processo de  “labilidade’’ que permitiria à memória voltar para um estado de instabilidade, susceptível a modificações, precisando posteriormente de uma estabilização que seria a reconsolidação propriamente dita. (15)

No caso de reativações de longa duração, é gerado um processo de extinção, envolvendo um novo aprendizado que permite o estabelecimento de circuitos inibitórios que têm por função suprimir a atividade da memória original.

A extinção é justamente uma forma de modificar efetivamente memórias associativas. Foi descoberta por Pavlov há um século e se constitui em um processo ativo de aprendizagem decorrente da reapresentação da experiência original sem os componentes biologicamente significativos desta. Por exemplo, ensinamos um rato de laboratório a não descer de uma plataforma para evitar um choque elétrico, ou seja, o rato aprendeu a associar seu movimento ao choque. No momento em que, tendo aprendido isto, deixamos o animal descer e omitimos o choque, o animal “desaprende” e deixa de associar o ato de descer da plataforma com o choque.

A extinção depende da atividade do hipocampo e da amígdala basolateral  e requer expressão gênica, síntese protéica e vários outros processos bioquímicos. Esse processo tem uma clara aplicação terapêutica no tratamento de transtornos de ansiedade, como fobias, síndrome de pânico, ansiedade generalizada e principalmente o estresse pós-traumático. A exposição reiterada do paciente a uma versão amenizada da situação que lhe causou o trauma, acompanhada de psicoterapia apropriada, causa a eventual extinção da memória dessa situação. O paciente não se esquece do que ocorreu, mas a resposta de medo associada à apresentação das pistas, ou do contexto no qual a experiência negativa ocorreu é reduzida, ou até abolida.

 

O maior desafio desse processo ocorre devido ao fato de que pacientes que passam pela extinção, algumas vezes, acabam reapresentando a reação de ansiedade, que já teria sido extinta. Isso traz à tona uma das características que diferenciam a extinção do processo de reconsolidação, conhecido como recuperação espontânea. A memória pode sofrer extinção como resultado de um novo aprendizado. A extinção não significa esquecimento, mas sim a inibição da memória original, sendo que tanto a memória original como a memória aprendida coexistem (16). Dessa forma, a memória da extinção é expressa no comportamento, mas a memória aversiva prévia se mantém na consciência.

 

Era da Reconsolidação

A consolidação era vista como um processo alcançado apenas em memórias recém-adquiridas com a intenção de armazenamento de longo prazo. No entanto, estudos pioneiros indicaram que as memórias consolidadas podem ser submetidas a um processo de reconsolidação em determinadas condições. Evocações geralmente curtas podem induzir a reconsolidação, processo caracterizado pela desestabilização de uma memória previamente consolidada e posterior estabilização. Em comparação com a extinção, qualquer procedimento feito durante a reconsolidação vai afetar diretamente o traço original da memória.

Os resultados mais esclarecedores que permitem diferenciar os processos de reconsolidação e extinção provêm de experimentos farmacológicos, principalmente mediante a infusão local e sistêmica de inibidores de síntese protéica. (17)

Ao contrario do que ocorre na extinção, a inibição da reconsolidação tem um efeito amnéstico persistente (18), ou seja, a memória não sofre recuperação espontânea ou renovação, resultado que permite concluir que a modificação se deu sobre o traço de memória original.

Descobertas recentes demonstraram que a memória de longo prazo torna-se instável através da via de degradação de proteínas dependente do complexo ubiquitina-proteassoma, que é necessário neste estado lábil para a reorganização da memória.

 

Um dos processos mais característicos da reconsolidação da memoria é a degradação proteica induzida pela reativação da memória, processo em que a memória fica desestabilizada.  Os níveis de proteína poliubiquitinilada aumentam após a reativação nos sinaptossomas, sinalizando a degradação proteica. Aproximadamente 6h após a reativação, os níveis de proteína voltam ao estado basal, tempo que hipoteticamente coincide com o final da reconsolidação. (19)

Kaang e colaboradores mostraram que a degradação proteica é ativada na região sináptica após a recuperação da memória (19). A degradação específica de proteína sináptica, tais como Shank e GKAP aumentou, ao passo que a PSD-95 (uma importante proteína neuronal que se associa com uma série de receptores e proteínas do citoesqueleto para manter a estrutura sináptica) não foi degradada em absoluto (20-21) Os níveis endógenos de Shank diminuiram em conformidade com a poliubiquitinação e foram os mais baixos 2 h após a recuperação da memória, retornando ao nível basal 6 h após a recuperação. Esta redução de Shank parece refletir o aumento de atividade de proteassomas, porque a B-lactona, um inibidor específico do proteassoma, bloqueou a redução de Shank após a recuperação. Este resultado sugere que a desestabilização sináptica, seguida pela sua reestabilização, é acionada após a recuperação da memória e que a degradação de proteínas pós-sinápticas é subjacente ao estado instável após a recuperação da memória.

Qual é o papel fisiológico da degradação de proteínas induzida pela recuperação da memória? Para resolver esta questão, utilizou-se um método farmacológico. Quando infundidas B-lactona e anisomicina na área CA1 do hipocampo, descobriu-se que o prejuízo da memória causado por infusão anisomicina após a recuperação da memória foi bloqueado pela infusão de B-lactona (20).  Isto sugere que a via ubiquitina-proteassoma está envolvida em esquecer uma memória preexistente. Em contraste, o tratamento com B-lactona por si só não afetou a persistência da memória após a recuperação. Coletivamente, estes dados apoiam a ideia de que a degradação da proteína após a recuperação da memória é crítica para a desestabilização de uma memória preexistente.

O fato de PSD95 não ser degradado pela recuperação, considerando que  GKAP e Shank são degradados, fornece insights sobre como as estruturas sinápticas são rearranjadas no processo de reativação da memória (20).

Mesmo com a degradação da proteína sináptica induzida pela recuperação da memória, a estrutura principal da sinapse preexistente pode ser mantida na presença do PSD95. Portanto, toda a estrutura sináptica é facilmente restaurada por processos de reconsolidação, enquanto que a degradação de proteínas, tais como GKAP e Shank, é necessária para alterar as estruturas sinápticas para desaprender ou atualizar com novas informações.

 

Estudos pioneiros permitiram observar que memórias já consolidadas poderiam sofrer labilização.

Em 1968, Misanin et al.(22) utilizou 10 ratos habituados a lamber uma garrafa de bebida, numa câmara de condicionamento. Eles foram treinados em uma tarefa de condicionamento de medo em que um tom (estímulo condicionado, CS) foi emparelhado a um choque nas patas (estímulo não-condicionado, US). Como resultado, uma resposta condicionada (redução da frequência com que lambiam a garrafa) foi obtida e utilizada como medida da memória. Os autores relataram que um choque eletroconvulsivo (ECS) aplicado imediatamente após o condicionamento interrompia a consolidação da memória.

O ponto interessante surgiu a partir do experimento 3, em que os animais foram treinados, mas sem a presença de ECS. Um dia depois, a memória do medo já consolidada foi reativada através da nova apresentação do tom. Imediatamente após esta reativação de memória, um ECS foi aplicado com o resultado surpreendente de que a memória foi prejudicada quando testada 24 horas mais tarde.

 

Nader e col. (2000) utilizaram anisomicina, um inibidor de síntese proteica, considerada o processo essencial para a consolidação da memória. As experiências foram realizadas em uma tarefa de medo condicionado e mostraram que o mesmo tratamento aplicado sob condições que bloqueiam a consolidação também prejudica reconsolidação, indicando que os dois processos dependiam de síntese proteica.

Os investigadores também demonstraram que os efeitos de anisomicina foram dependentes do tempo. Quando injetada 6 horas após a reativação de memória, ela não é capaz de perturbá-la. Nos anos seguintes vários outros estudos têm sugerido que a reconsolidação é de fato um processo geral presente em diferentes espécies e diferentes tipos de memórias.

 

Vários estudos sugerem que a consolidação e reconsolidação são processos diferentes. Tronel e Sara (24) descreveram, através de análise por c / Fos imuno-histoquímica, o perfil diverso de ativação de várias regiões do cérebro após a recuperação em relação à consolidação de uma tarefa de aprendizagem odor-recompensa. A síntese de proteínas na amígdala central é necessária para a consolidação, mas não para reconsolidação da memória de aversão ao sabor condicionado (25). Lee et al.(26) relataram que o fator de crescimento BDNF é necessário para a consolidação, mas não para reconsolidação; já o fator de transcrição Zif268 é necessário para reconsolidação, mas não consolidação. Estas evidências indicam que a reconsolidação não é apenas uma recapitulação da consolidação, mas a questão sobre qual é o propósito fisiológico de reconsolidação permanece em aberto, tendo três respostas hipotéticas: fortalecimento, manutenção da precisão e atualização da memória.

 

Fortalecimento: a presença de novidade pode induzir a instabilização da memoria, mas também outra sessão de aprendizado pode ser um estimulo suficientemente saliente para disparar o processo de reconsolidação.

Usando simulação de rede neural artificial, foi proposto que, a fim de preservar memórias antigas, enquanto se aprendem novos padrões sequenciais, um processo ativo de manutenção é necessário. Caso contrário, a memória antiga é perdida com as informações recebidas. Neste modelo, a nova aprendizagem é incorporada aos padrões antigos.  Modificações nos “pesos sinápticos” são necessárias, se, ao mesmo tempo, o material armazenado anteriormente e as novas informações devem ser retidas (27).

 

Precisão: Evitar esquecimento e generalização. A generalização se intensifica com o aumento do tempo entre a aquisição e a evocação, pois, no momento em que a memória deixa o hipocampo, particularidades são perdidas. Diversas reativações permitem que memórias de conteúdo relevante permaneçam dependentes do hipocampo e com isso mantidas em seus detalhes.

 

Atualização: nossos aprendizados podem ser baseados na modificação de aprendizados prévios, além disso, estamos em ambientes com permanentes mudanças onde memórias fixas seriam pouco favoráveis. O encéfalo assim simplifica o processo e evita a formação de memórias com informação repetida, utilizando um traço pré-existente.

Atualização de consolidação pode ser o processo por meio do qual os as sinapses e os circuitos neurais são modificados e estabilizados em traços de memória atualizados.

 

A elucidação do processo de reconsolidação faz-se importante para o desenvolvimento de novas terapias e métodos no tratamento de transtornos produzidos pela persistência exacerbada de lembranças perturbadoras e indesejáveis, tais como fobias e estresse pós-traumático. Com o bloqueio da reconsolidação haveria uma alteração no traço da memória original,  o que a princípio impossibilitaria a sua recuperação espontânea, ou seja, não haveria recaída como ocorre nos casos de terapias baseadas em extinção.

 

Considerações Finais

Descobertas recentes sugerem que a degradação de proteínas dependentes do complexo ubiquitina-proteassoma contribui para a desestabilização (“desaprender”) da memória de longo prazo anteriormente consolidada, enquanto que a síntese de proteína contribui para a reestabilização (“Reaprender”) da memória original. Estes resultados demonstram que processos de desestabilização e de reestabilização são necessários para a reorganização da memória, permitindo que memórias preexistentes incorporem novas informações.

Interferências terapêuticas durante a reconsolidação podem ser uma possibilidade para transtornos associados a recordações intrusivas de medo, mas elas envolvem considerações éticas sobre as consequências de se privar alguém de suas próprias memórias, as quais, ainda quando doloridas, são parte da história e da identidade pessoal de todos nós. Além disso, podem-se acabar alterando outros traços da memória importantes para a sobrevivência do individuo.

 

Taínne Gomes Lopes-estudante do curso de Medicina-FCS/UFGD-14a turma

 

 

 

Referências

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2- SPEAR, N.E.; MUELLER, C.W. Consolidation as a function of retrieval. In: Weingartner, H.; Parker, E.S., eds.Memory consolidation psychobiology of cognition. Hillsdale, Lawrence Earlbaum, 1984. p.111-47.

 

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