Introdução

 

A exposição a eventos estressantes durante o desenvolvimento produz alterações duradouras no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), que podem aumentar a vulnerabilidade a diversas doença psiquiátricas, incluindo o Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) e transtornos de humor e ansiedade.  Quando o diagnostico do TEPT começou a ser discutido, a expectativa era de que uma vez que a ameaça associada ao evento não estivesse mais presente, o sobrevivente acabaria por se recuperar de quaisquer efeitos remanescentes e voltar ao seu estado pré-mórbido (pré-trauma) (American Psychiatric Association, 1968).Entretanto, a experiêcia mostrou que as consequencias de uma exposição traumática poderiam ser duradouras, dependendo da percepção subjetiva da realidade por cada sobrevivente. Pesquisas subsequentes constataram que efeitos duradouros do TEPT foram atribuídos a problemas pré-existentes, e não apenas à exposição  a eventos externos (Yehuda & McFarlane, 1995) e alguns conceitos básicos acerca do TEPT foram estabelecidos : 1) nem todas as pessoas expostas ao trauma vão desenvolver TEPT (Perkonigg, Kessler, Storz &Wittchen, 2000); 2) muitas pessoas que desenvolvem o transtorno mostram recuperação espontânea (Kessler, Sonnega, Bromet, Hughes, & Nelson, 1995); 3) o TEPT é um transtorno crônico com altas taxas de recaída (Macleod, 1994; Solomon & Mikulincer, 2006).

Este artigo discutirá os modelos epigenéticos de TEPT, sua relação com os modelos animais e sua relevância translacional, ou seja, sua potencial contribuição para melhor compreensão dos mecanismos subjacentes ao transtorno e para aprimoramento das possibilidades diagnósticas e terapêuticas.

Mudanças epigenéticas consistem em alterações no DNA que ocorrem como resposta a estímulos ambientais. As alterações mudam a probablilidade de expressão de um determinado gene, mas não a constituição do material genético em si. Mudanças epigenéticas são estáveis, duradouras e podem ter transmição intergeracional (Yehuda & Bierer, 2009). Genes específicos podem ser silenciados ou expressos em maior intensidade.

Epigenética, eixo HPA e TEPT

Mecanismos epigenéticos controlam através de processos biomoleculares comportamentos complexos, e assim alterações na expressão dos genes por modificações epigenéticas podem explicar como a exposição ambientalcontribui com a origem de transtornos psiquiátricos (Murgatroyd & Spengler, 2011). Modificações epigenéticas na infância, durante a janela de neurodesenvolvimento, podem também alterar a forma como o organismo irá resposnder a uma exposição subsequente, por exemplo, a um novo evento traumático (Yehuda & Bierer, 2009). A descoberta de que o estresse precoce pode desregular o eixo HPA e de que há uma conexão entre a disfunção do eixo HPA e o transtorno depressivo maior sugerem que o estresse precoce pode estar relacionado com a predisposição do indivíduo a doenças psiquiátricas na vida adulta. Modelos animais permitem a investigação das interações entre estresse, epigenética e comportamento (Murgatroyd & Spengler, 2011; Maddox et al., 2013). Quando sob stress, o corpo ativa primeiramente o sistema nervoso autônomo, que fornece uma resposta rápida e curta de “luta ou fuga”. O eixo HPA age de forma mais lenta e é responsável por uma regulação duradoura dos sistemas de controle de resposta ao estresse (Murgatroyd & Spengler, 2011; McGowan, 2013).

Seguindo a exposição ao trauma, os neuropeptídeos hormônio liberador da corticotrofina (CRH) e arginina-vasopressina (AVP) são liberados pelo núcleo paraventricular (PVN) no hipotálamona circulação e se ligam a receptores específicos nas células corticotrópicas da pituitária anterior, ativando-as para liberar o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). Este, por sua vez,, o age no córtex adrenal que então sintetiza e libera o hormônio glicocorticoide cortisol (Fig. 1) (Murgatroyd & Spengler, 2011). O feedback negativo mediado pelos receptores de glicocorticóide no PVN e nas células corticotrópicas da pituitária  restringe a capacidade de resposta do eixo HPA, retornando à homeostase anterior ao trauma.

 

Elementos do eixo HPA regulam a fisiologia e a reatividade patológica ao estresse (Heinrichs e Koob, 29004). A experiência de abuso infantil parece alterar patologicamente a função do eixo HPA (Heim et al 2008b). Os pacientes deprimidos que têm uma história de adeversidades na infância apresentam secreção elevada de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e de cortisol em resposta a um teste de estresse de laboratório (Heim et al 2000).

Pacientes com TEPT, em contraste, exibem níveis menores de cortisol, mesmo mostrando uma elevação nos níveis de catecolaminas na urina e exibindo um feedback negativo aumentado para a inibição da liberação de cortisol. Esta constelação talvez seja devida ao aumento da responsividade dos receptores de glicocorticoides (GRs) (Yehuda & Golier, 2009). De fato, o aumento da reatividade do eixo HPA (Yehuda 2001; Yehuda et al 1991) e o aumento da sensibilidade dos receptores de glicocorticóides (Yehuda et al, 2004a; Yehuda et al 2004b) são achados recorrentes em pacientes com TEPT. Baixos níveis de cortisol basal no momento seguinte ao trauma são associados com maior risco de desenvolvimento posterior de TEPT (Yehuda, McFarlane, & Shalev, 1998) É possível que níveis baixos de cortisol no momento de uma exposição traumática induzam ao aumento no nível das catecolaminas, induzido pelo estresse, facilitando, assim, a consolidação da memória traumática.

Memórias traumáticas

 

A memória pode ser entendida como a capacidade de organizar e reconstruir as experiências e impressões passadas a serviço das necessidades, dos temores e dos interesses atuais ou antecipatórios (SCHACHTEL, 1974). Através da aquisição, retenção e recuperação de informações, a memória é a base da capacidade de aprendizado e de adapção, permitindo a mudança do comportamento por meio da experiência (XAVIER, 1996).

A aquisição da memória explícita envolve quatro processos diferentes: a) codificação; b) consolidação; c) armazenamento; d) recuperação da informação (KANDELL, 2000). A recuperação, ou evocação é facilitada pela exposição a um contexto semelhante àquele no qual o conteúdo da memória foi adquirido (IZQUIERDO, 2004).

O estado de alerta emocional exerce efeito sobre a consolidação da memória e parece ser mediado pela liberação de hormônios adrenais (adrenalina e glicocorticoides). Resultados indicam que esse sistema modulador de memória possa estar envolvido na formação de memórias traumáticas e no Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) (Mc Intyre et al., 2003).

O efeito de hormônios associados ao estresse (tais como adrenalina, noradrenalina e cortisol) sobre a formação de memórias traumáticas tem sido estudado em pacientes internados em unidades de terapia intensiva (SCHELLING, 2002). Esses pacientes são frequentemente submetidos a tratamentos com doses altas de adrenalina, noradrenalina e corticóides, que podem provocar melhor consolidação das memórias traumáticas relativas à hospitalização, mas paradoxalmente  significativa redução no risco de desenvolvimento de  TEPT após recuperação e alta hospitalar. Esse efeito pode ser teoricamente explicado pelo fato de que níveis plasmáticos elevados de cortisol, por um lado, resultam em melhor consolidação das memórias emocionais, mas, por outro lado, causam impedimento temporário na recuperação de tais memórias. É possível que esse efeito duplo do cortisol, melhorando a consolidação das memórias emocionais, mas dificultando sua recuperação, seja devido à sua ação dependente da ativação noradrenérgica do complexo basolateral da amígdala e às suas interações com outras regiões cerebrais (ROOZENDAAL, 2002).

Os hormônios do estresse, em particular a adrenalina, modulam os processos de consolidação de memória para experiências que induzem sua liberação (Cahill; Alkire, 2003). O excesso de catecolaminas secretadas durante o trauma, não refreado pelos corticoides levaria à consolidação excessiva das memórias traumáticas, pois os corticoides parecem modular a consolidação da memória induzida por catecolaminas (Graeff, 2003).

Estudos epidemiológicos e de investigação clínica têm identificado o abuso na infância como um fator de risco para o desenvolvimento de transtornos de humor e de ansiedade na vida adulta (Chapman et al, 2004; Dube et al., 2001; Felitti et al., 1998; Gladstone et al., 2004; McCauley et al., 1997). Além disso, resultados apontam o eixo HPA como tendo um papel chave nesta associação.   Por exemplo, um estudo recente relatou mudanças epigenéticas dos receptores de glicocortióides no tecido post-mortem de individuos com história de abuso infantil (McGowan et al 2009).

Epigenética e a possibilidade de transmissão das respostas às experiências vividas para a próxima geração.

 

 

 

Transmissões intergeracionais de TEPT mostram a relevância das alterações  epigenéticas. Um estudo de TEPT em crianças de mães vítimas do holocausto mostrou que nelas a prevalência de depressão estava associada com a prevalência de doenças maternas e paternas em proporções semelhantes. No entanto, apenas TEPT na mãe durante a gestação aumentava o risco de desenvolvimento do mesmo transtorno nos filhos (Yehuda et al., 2008). Mecanismos epigenéticos podem ser a explicação da maior contribuição materna para o risco de TEPT na próxima geração (Maurel & Kanellopoulos-Langevin, 2008). Uma explicação alternativa envolve variações no cuidado materno e a influência do período crítico do desenvolvimento do sistema emocional (Yehuda & Bierer, 2011). Modelos animais de roedores sugerem que a qualidade do cuidado materno influencia o desenvolvimento emocional da prole (Moriceau & Sullivan, 2005; Moriceau & Sullivan, 2006, Gillespie et al., 2009). Filhotes de roedores têm períodos sensíveis durante os quaisl mostram aumento da capacidade de aprendizado de preferências a novos odores, capacidade diminuída de desenvolver aversão a odores, e hiporresponsividade generalizada ao estresse ambiental com reduzida liberação de corticoesterona. Acredita-se que essas características tenham uma finalidade evolutiva e facilitem o apego à mãe durante o período de desenvolvimento pós-natal, quando estão maximamente dependentes do seu cuidado e proximidade para a sobrevivência (Sevelings et al., 2007). Durante este período sensível, experimentos de condicionamento, associando um determinado odor a um estímulo aversivo (choque) podem produzir comportamentos de preferência, ou de aversão ao odor, em dependência da presença ou não da mãe durante o condicionamento. A ausência materna resulta em comportamento de esquiva ao odor acompanhado de ativação da amigdala e de secreção de corticosterona. Ao contrário, a presença materna durante a experiência, resulta em comportamento de preferencia ao odor (apesar de este ter sido associado a choques!) sem a ativação da amigdala e sem secreção de corticosterona (Moriceau et al., 2006b).

 

 

 

Um dos mecanismos de regulação epigenética mais bem caracterizados em genoma mamífero é a metilação do DNA em sítios de citosina (Novil et al., 2002). As mudanças pela metilação em regiões específicas de um gene são possíveis em qualquer momento do ciclo de vida e podem“ silenciar” completamente o gene, diminuir, ou aumentar a sua probabilidade de expressão (Sutherland & Costa, 2003).Em roedores, variações nos cuidados maternos produzem efeitos persistentes nas respostas fisiológicas e comportamentais nos filhos através da programação do eixo HPA (Liu et al., 1997; Francis & Meaney, 1999). Esses efeitos são mediados por mudanças na metilação do DNA dos genes dos receptores de glicocorticoides no hipocampo (Weaver, Szyf & Meaney, 2002).

 

 

Modelos com primatas são potencialmente de grande valor para o estudo das influências ambientais durante a infância. Os primatas mostram comportamentos sociais complexos similares aos humanos (Murgatroyd & Spengler, 2011), por exemplo, apresentam relação inicial mãe-filho mais intensa e duradoura que em roedores, de forma que experimentos de separação materna em primatas apresentam mais proximidade com as experiências humanas. Separação crônica durante a infância em primatas leva a comportamentos de ansiedade, alterações cognitivas e alterações no eixo HPA (Sanches et al., 2010). Entretanto, não há nenhum modelo animal que represente completamente o TEPT em humanos. Algumas das dificuldades estão no fato de que animais normalmente retornam ao estado de pré-mórbido depois de submetidos à extinção da experiência traumática, ou seja, depois de expostos a uma nova situação na qual percebem que o contexto não está mais associado à experiência aversiva. Já os seres humanos são imprevisíveis, podendo apresentar desde uma completa superação do trauma até transtornos severos que implicam em mudanças existenciais de longa duração e um sentimento de nunca mais ser capaz de voltar ao estado pré-trauma. A junção do avanço nas pesquisas epigenéticas ao aprimoramento de modelos animais certamente contribuirão para o futuro desenvolvimento de tratamentos mais eficazes. A epigenetica abre uma janela para explicar a diversidade nas reações individuais após uma experiencia de trauma.

 

Millene Araújo Romero e Paula de Almeida Souza Santos da Costa: graduanadas do curso de Medician-FCS-UFGD-XIVa turma

 

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