INTRODUÇÃO

            Os seres humanos e a maioria dos animais sobrevivem por meio de mecanismos regulatórios e não regulatórios que mantêm todas as atividades fisiológicas e comportamentais. Um indivíduo que apresenta pressão arterial dentro dos limites e valores de referência para a idade é o resultado de constante manutenção dos sistemas autonômicos e vegetativos regulatórios que garantem o pleno funcionamento do organismo.

            Os estados motivacionais que regulam as atividades fisiológicas e comportamentais são resultados de sinais internos, por exemplo, o déficit hídrico que promove a sede, e os sinais externos, como a visão de uma fonte hídrica. Nesse contexto, as forças motivacionais induzem o indivíduo a tomar a água. Quanto maior a conexão entre os sinais internos e externos, maior será a força motivacional e a recompensa.

            O circuito da recompensa e do prazer são objetos de estudos científicos pela sua relação direta com as áreas e mecanismos neurais ligados ao abuso de drogas lícitas e ilíticas, e as compulsividades (p.ex. compras e sexo) que podem ser manipulados para desviar o foco de atenção do paciente dependente e compulsivo.

            A adicção ou dependência por drogas lícitas e ilícitas é uma doença epidêmica mundial que acomete milhões de pessoas pelo mundo e repercute em aspectos financeiros, legais, sociais e trabalhistas. Os gastos governamentais no tratamento dos pacientes são da ordem de 193 milhões de dólares anuais (GALAJ; EWING; RANALDI, 2018).

Esta revisão de literatura tem por objetivo explicar os mecanismos e circuitos neurais envolvidos na recompensa e prazer, e abordar os princípios neurofisiológicos que mediam a adicção por drogas de abuso e as compulsividades.

MOTIVAÇÃO E RECOMPENSA

           O que leva um leão (predador) próximo à uma girafa (presa) ataca-la em uma ocasião e não a fazer de forma constante sempre que a avista?

            Os estados motivacionais são regulados por sinais internos e externos. A ação do leão será sempre o resultado da interação entre os sinais. Nesse exemplo, os sinais internos podem ser descritos como a fome naquele exato momento ou a previsão de um período futuro sem alimentação, bem como os sinais externos, também chamados de estímulos de incentivo ligados à presa, como a distância entre o leão e a girafa, o possível gasto de energia resultante do ataque e a possibilidade de contra-ataque da presa.

            Nesse caso a ação do leão em atacar a presa será o resultado da fome (sinal interno) e a possibilidade real de conseguir o alimento sem colocar a sua vida em risco (sinal externo de incentivo).

            As recompensas são objetos, estímulos atividades que têm valor positivo (KANDEL et al., 2014). O que faz um cão buscar o seu tutor de forma amigável (pulando, latindo e abanando a cauda) diariamente no horário próximo a sua alimentação?             Estudos experimentais em roedores por estimulação em áreas encefálicas específicas do cérebro e tronco encefálico estão relacionadas a sensação de recompensa, denominado de circuito ou vias neurais da recompensa.

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A busca pela recompensa está relacionada a transmissão sináptica dopaminérgica entre a área tegmental ventral mesencefálica (ATV) e o núcleo accumbens nos núcleos da base. Por sua vez, os neurônios colinérgicos presentes na área tegmental pedunculopontino e glutaminérgicos no córtex pré-frontal realizam sinapse excitatória com a ATV, e neurônios GABAérgicos no núcleo accumbens e pálido ventral inibem a atividade da ATV.

O córtex pré-frontal dorsal lateral e medial estão relacionados ao planejamento, raciocínio lógico, previsibilidade e a ordem social no qual está inserido, enquanto a ATV está intimamente relacionada ao prazer a recompensa. Ambos realizam sinapse entre si e com o núcleo accumbens.

ABUSO DE DROGAS E ADICÇÃO

            O abuso de drogas é definido como a utilização de substâncias naturais e/ou químicas, com ou sem indicação terapêutica médica, como a maconha, álcool, tabaco, morfina e heroína, que são capazes provocar danos físicos e sociais no indivíduo.

A situação extrema do abuso de drogas é o desenvolvimento da adicção na qual o indivíduo uso a droga de forma compulsiva sem avaliar e planejar os riscos e aspectos negativos desencadeados. O uso da droga passa a ser o principal foco de planejamento e objetivo de vida do adicto. Os fatores que levam à adicção envolvem riscos genéticos ou não genéticos que promovem a neuroplasticidade e o aprendizado associativo.

Estudos científicos demonstraram que o aumento de dopamina proveniente da ATV no núcleo accumbens estão associadas à adicção – teoria dopaminérgica da adicção. Algumas drogas que promoviam maior liberação de dopamina na sinapse com o núcleo accumbens demonstraram maior evidência de causar adicção.

O efeito e sensação de recompensa promovido pela liberação de dopamina no núcleo accumbens desencadeia a neuroplasticidade neuronal e o aprendizado associativo, no qual, o uso da droga é associado a sensação de prazer e recompensa, que faz com que o indivíduo o uso novamente para repetir aquela sensação prazerosa.

O mecanismo celular que promove a neuroplasticidade e aprendizado associativo está relacionado a ligação da dopamina ao receptor D1 e ativação da proteína G estimulatória que ativa a adenilato-ciclase que produz o AMPc. A proteína-quinase dependente de AMPc (PKA) entra no núcleo celular e fosforila e ativa a proteína ligadora do elemento de resposta ao AMPc, denominado CREB (sigla em inglês), e permite a transcrição dependente de RNA-polimerase II de genes originando novas proteínas celulares, como os peptídeos de dinorfina, Aro, Homer, MKP-1, Narp, c-Fos, FosB1 que promovem adaptação homeostática, neuroplasticidade, fortalecimento de novas conexões sinápticas ativa e o aprendizado associativo ao estímulo.

O glutamato participa conjuntamente se ligando ao receptor NMDA, promove o influxo de cálcio que se liga a proteína calmodulina e ativa duas proteínas celulares – CaMKII no citoplasma e CaMKIV no núcleo da célula que realizam a transcrição genética semelhante a via dopaminérgica.

Adicionalmente, os opioides endógenos ou exógenos, atuam de forma direta ou indireta na teoria dopaminérgica da adicção. A via direta está associada a desativação de interneurônios inibitórios na ATV que, fisiologicamente, estimulam a liberação de dopamina no núcleo accumbens. O resultado é a maior liberação de neurotransmissor dopamina. A via indireta está associada a sinapse excitatória do opioide ao receptor mu no núcleo accumbens. Ambas as vias dos opióides reforçam a sinalização ao núcleo accumbens, a neuroplasticidade, aprendizado associativo e risco de adicção.

O experimento científico realizado por Schultz e colaboradores demonstraram a interação da dopamina e o aprendizado associativo. Fisiologicamente, o indivíduo e alguns animais apresentam a liberação tônica de dopamina ao longo do dia e, diante de alguns eventos, a liberação fásica do neurotransmissor.

Um exemplo prático é a notícia inesperada de receber um prêmio da loteria federal. A liberação massiva de dopamina (fásica) é traduzida como a saliência e o organismo entende esta situação como uma previsão de erro, já que não era esperado tal evento. Porém, com a repetição do evento e a previsão de ocorrência, a quantidade de dopamina liberada é reduzida e a sensação de recompensa é diminuída. Situação em que o estímulo ocorre, porém, não há recompensa, a liberação de dopamina pode ser nula. Vale ressaltar que a dopamina é liberada pelo estimulo inicial (dica) e não pela recompensa.

A tolerância às drogas de abuso é a consequente diminuição dos efeitos de uma dose inicial com a uso repetitivo e crônico da substância. Um exemplo é o aumento do consumo de álcool por um indivíduo ao longo do tempo. Os mecanismos neurais e farmacológicos podem ser por alterações farmacocinéticas (indução de enzimas hepáticas que aceleram a velocidade de metabolização da substância) ou farmacodinâmicas (dessensibilização dos receptores).

A dependência ocorre quando se observa os sinais físicos de abstinência, ou seja, o usuário é considerado dependente quando, na ausência da droga, demonstra comportamentos alterados, por exemplo, sudorese e taquicardia, que pode ser anulado pelo fornecimento da substância dependente.

A sensibilização é o resultado do uso constante da droga com aumento dos sinais clínicos, como observado no uso prolongado de cocaína que aumenta a atividade psicomotora a cada uso.

Thiago Lima de Almeida

Médico Veterinário (2008). Mestre em Ciência Animal pela Universidade Federal de Mato Grosso do Sul – UFMS (2012). Especialista em Anatomia e Histologia – Métodos de Ensino e Pesquisa pela Universidade Estadual de Maringá – UEM (2010) e em Didática e Metodologia do Ensino Superior pela Anhanguera Educacional (2009). Especializado em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais pela Universidade Castelo Branco (Instituto Qualittas). MBA em Gestão de Negócios, IBMEC (2016). Atuou como gestor hospitalar veterinário na Faculdade Anhanguera de Dourados (2013-2015), autor de livro didático na Kroton Educacional (2017-2018) e professor substituto de Anatomia e Fisiologia na Universidade Federal da Grande Dourados (2017-2019). Atualmente é professor dos cursos de Medicina Veterinária e das áreas de saúde na Faculdade Anhanguera de Dourados e doutorando em Ciências da Saúde – UFGD, área/subárea de Farmacologia Cardiovascular. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6450-4561

REFERÊNCIAS

GALAJ, E.; EWING, S.; RANALDI, R. Dopamine D1 and D3 receptor plypharmacology as a potential treatment approach for substance use disorder. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, n. 89, p. 13-28, 2018.

KANDEL, E. R.; SCHWARTZ, J. H.; JESSELL, T. M.; SIEGELBAUM, S. A.; HUDSPETH, A. J. Princípios de Neurociências. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. p. 952-969.