Novas perspectivas para a epilepsia: genética e redes neurais/conectoma – por Elisabete Castelon Konkiewitz

O cérebro pode ser representado como um conjunto de circuitos elétricos, formando redes intrincadas e complexas. Nossas funções —como movimento, fala e pensamento—, resultam do disparo preciso de uma unidade para outra. Aqui um erro mínimo pode ter grandes consequências.

O conceito do cérebro como um circuito (network) tem implicações abrangentes para as neurociências. Retrospectivamente, o cérebro foi visto durante séculos como um órgão homogêneo, ou seja, admitia-se que todas as suas partes eram iguais e faziam a mesma coisa, assim como o fígado, ou os pulmões. Apenas no século XIX essa ideia mudou. Os estudos clínicos e anátomo-patológicos do Dr. Broca e do Dr. Wernicke contribuíram grandemente para isso. Os dois médicos tiveram pacientes com prejuízo da linguagem e ambos conseguiram identificar as lesões cerebrais subjacentes e com isso demonstrar que há uma área específica no cérebro para a expressão da linguagem e outra para a sua percepção, sendo que ambas se localizam no hemisfério esquerdo.

Outras áreas associadas a funções específicas, como motricidade, sensibilidade e visão, foram sendo reconhecidas e assim surgiu um novo modelo para a compreensão do funcionamento cerebral— o localizacionismo.

Nas últimas décadas tem ficado cada vez mais claro que esse modelo “conta apenas metade da história”. Se por um lado, de fato, diferentes funções estão associadas a diferentes regiões, por outro lado, fica também estabelecido que nenhuma função, por mais simples que seja, pode ser executada por um centro isolado. Toda tarefa cerebral (memória, aprendizado motor, linguagem, reconhecimento de objetos, mas também tarefas elementares como visão, tato, audição) envolve a ativação de um circuito. Uma área pode estar envolvida em diferentes circuitos e assim participar de diferentes tarefas.

O sistema nervoso humano consiste em cerca de cem bilhões de neurônios que estão interconectados, formando um número relativamente pequeno de redes neurais funcionais que fundamentam o comportamento e a cognição. O axônio de um neurônio em uma região do cérebro se estende para outra região seguindo um curso ou trajetória anatômica particular. O conjunto de todos os neurônios cerebrais de origem, terminação e trajetória axonal em relação a outras estruturas define o conectoma, pelo menos do ponto de vista anatômico. Em outras palavras, um conectoma é o mapa completo das conexões neurais em um cérebro. Às vezes é referido como um “wiring diagram” (diagrama de fiação elétrica) (https://www.humanconnectome.org/).

                           As redes funcionais são certamente servidas por esses substratos anatômicos, mas podem envolver vários sistemas sobrepostos que transportam formas diferentes de informação quantificáveis ​​para outras partes do cérebro para integração, processamento e resposta comportamental. A função cerebral depende da comunicação entre neurônios organizados em circuitos locais e também amplamente distribuídos, levando a um vasto e extraordinariamente complicado conjunto de sistemas cerebrais interconectados (https://www.brainpreservation.org/content-2/connectome/).

                    Tecnicamente, existem três tipos de conectividade: (i) conectividade anatômica, definida como padrões de ligações anatômicas entre populações neuronais ou regiões cerebrais anatomicamente definidas; (ii) conectividade funcional, definida como padrões de correlações estatísticas entre áreas cerebrais ativadas distintas; e (iii) conectividade efetiva, definida como interações causais entre grupos específicos de neurônios. A conectividade funcional é definida como a coincidência temporal de eventos neurofisiológicos espacialmente distantes. Ou seja, duas regiões são consideradas como apresentando conectividade funcional se houver uma relação estatística entre as medidas de atividade registradas para elas. A noção por trás dessa abordagem de conectividade é que as áreas são presumivelmente acopladas ou são componentes da mesma rede se seu comportamento funcional estiver consistentemente correlacionado entre si.

Se o cérebro é um circuito, então uma crise epiléptica pode ser imaginada como um “curto-circuito transitório”. De fato, todos nós podemos sofrer uma convulsão, se o nosso cérebro for colocado em situações anormais, como queda extrema da glicose, alteração dos sais do corpo, infecção, febre, privação do sono, drogas, etc. Epilepsia, pelo contrário, designa um cérebro com a tendência intrínseca de sofrer espontaneamente despolarização anormal e simultânea de milhões de neurônios (o “curto-circuito”), levando a manifestações involuntárias, como perda da consciência, abalos musculares, alterações de comportamento, movimentos sem propósito e percepções incomuns (enxergar tudo maior, tudo menor, ter a sensação de que a cena presente já aconteceu, etc.).

Epilepsia é um fenômeno amplo com causas e evoluções clínicas bastante diversas, podendo ser a consequência de lesão cerebral por AVC, traumatismo, tumor, infecção, mas também por malformações e doenças congênitas. Na maioria das vezes, porém, a epilepsia tem causa desconhecida e acredita-se que se origine da combinação de vários genes que resultam em um cérebro com desequilíbrio entre excitabilidade e inibição. Causa genética não significa necessariamente hereditária, pois pode resultar de mutações de novo, ou seja, até então inéditas nos ancestrais da pessoa acometida.

O tratamento da epilepsia começa com o diagnóstico preciso. A partir dele define-se a causa de base que determinará a conduta, por exemplo, a retirada de um tumor, o tratamento de uma infecção, etc. Na maioria dos casos, porém, a causa permanece desconhecida (epilepsia criptogênica) e o tratamento consiste no uso de anticonvulsivantes.

Cerca de 2/3 dos pacientes ficam com suas crises controladas, quando em uso de um ou dois medicamentos. Todavia, 1/3 mostra refratariedade e essas são as situações em que a conduta cirúrgica pode estar indicada.

A causa mais comum de refratariedade no adulto é a epilepsia mesial temporal que, na maioria das vezes, se deve à lesão anatômica (com morte neuronal e gliose) denominada esclerose hipocampal. A retirada da área acometida (área epileptogênica) tem excelentes resultados em relação ao controle, ou remissão das crises, mas pode resultar em prejuízo de memória, ou linguagem e por isso necessita de avaliação pré-cirúrgica cuidadosa. Além disso, justamente pelo fato de o cérebro ser composto de circuitos, a área epileptogência pode mudar os padrões de disparo de outras regiões, que também passam a ser focos de crises.

A estimulação do núcleo anterior do tálamo é um procedimento novo que consiste em implantar eletrodos intracerebrais que despolarizam esse núcleo, causando indiretamente a redução da excitabilidade do hipocampo, justamente pelo fato de que as duas áreas estão conectadas pelo circuito de Papez. Esse é um exemplo prático de como a mudança de paradigma de compreensão do funcionamento cerebral pode abrir perspectivas para novas formas de tratamento.

A epilepsia é mais comum em países de baixa renda, atingindo no nosso país cerca de 2% da população. Se tivéssemos melhor assistência às mulheres durante gestação e parto (redução do número de crianças com injúria cerebral), menos acidentes automobilísticos (prevenção de traumatismo craniano) e melhores condições de higiene (diminuição de casos de neurocisticercose) esse número seria bem menor.

Por abranger situações tão diversas, a epilepsia tem tratamentos e resultados clínicos também variados. Apesar disso, de um modo geral, pode-se dizer que a maioria das pessoas em tratamento com medicação anticonvulsivante fica livre das crises. Entretanto cerca de 1/3 delas não melhora e necessitaria de intervenções mais complexas, como neurocirurgia, ou estimulação cerebral, realizadas apenas em poucos centros no Brasil.

O maior problema da epilepsia é a ignorância que, alimentando o preconceito e o estigma, retarda, ou até mesmo impede a busca de ajuda profissional. O segundo problema é a escassez de profissionais e serviços médicos especializados. Sabe-se hoje que não basta deixar o paciente livre de crises. É preciso considerar outros transtornos que frequentemente as acompanham, como a depressão, a ansiedade, problemas cognitivos (prejuízo de memória, linguagem, concentração), insônia, apneia do sono, sonolência durante o dia, efeitos colaterais dos medicamentos, deficiência de vitamina D, etc.

As pessoas com epilepsia sofrem por vários motivos. Viver sob o constante risco de uma crise que causaria constrangimento, além de potencias acidentes, estar sob os efeitos colaterais dos medicamentos e ter limitações profissionais e sociais (não poder trabalhar em altura, com máquinas, condução de veículos, etc.) é bastante difícil, mas ser visto como louco, ou possuído é ainda pior.

REFERÊNCIAS

Toga AW, Clark KA, Thompson PM, Shattuck DW, Van Horn JD. Mapping the human connectome. Neurosurgery. 2012;71(1):1-5. doi:10.1227/NEU.0b013e318258e9ff

Roger E, Petit L, Perrone-Bertolotti M, et al. The link between structural connectivity and neurocognition illustrated by focal epilepsy. Epileptic Disord. 2018;20(2):88-98. doi:10.1684/epd.2018.0958

Hermann B, Loring DW, Wilson S. Paradigm Shifts in the Neuropsychology of Epilepsy. J Int Neuropsychol Soc. 2017;23(9-10):791-805. doi:10.1017/S1355617717000650

Li MCH, Cook MJ. Deep brain stimulation for drug-resistant epilepsy. Epilepsia. 2018;59(2):273-290. doi:10.1111/epi.13964

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