Luana Marques Costa

Elisabete Castelon Konkiewitz

1   INTRODUÇÃO

As doenças neurodegenerativas caracterizam-se pelo envolvimento do sistema nervoso central (SNC) e pela perda progressiva de neurônios. Como exemplo, podem ser citadas a doença de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington e a esclerose lateral amiotrófica.

A Doença de Parkinson (DP) é uma afecção neurodegenerativa relacionada a prejuízos motores, neuropsicológicos e sensoriais. Caracteriza-se clinicamente por disfunções motoras como rigidez muscular, lentidão dos movimentos voluntários, tremor dos membros e instabilidade postural. No entanto, apresenta-se também com distúrbios não motores, os quais são muitas vezes negligenciados, como prejuízo cognitivo, dor, transtornos do sono, disfunção sexual, constipação, hipotensão postural, déficit de memória, ansiedade e depressão.

Depois da demência do tipo Alzheimer, a doença de Parkinson é a enfermidade neurodegenerativa mais frequente no mundo,¹ sendo causa comum de aposentadoria por invalidez. Sua prevalência mundial em 2012 era de 100 a 300 doentes por 100.000 habitantes,² afetando de 1 a 3% das pessoas com mais de 65 anos e 4% daquelas com mais de 85.³ Essa estatística condiz com as estimativas da Organização Mundial de Saúde (OMS), e resulta em cerca de 6,3 milhões de pessoas acometidas no mundo.

Com o envelhecimento populacional, a tendência prevista é a de que este número aumente. Assim, a DP tem relevância para a saúde pública, tanto pela sua alta prevalência, quanto pelo alto grau de sofrimento e incapacitação a ela associados. Além disso, sua compreensão é um desafio às Neurociências e, ao mesmo tempo, uma janela para a elucidação dos mecanismos subjacentes à sobrevida neuronal e à neurodegeneração. O presente capítulo busca sintetizar o que se entende e o que ainda se discute sobre a doença de Parkinson e o seu tratamento.

2   EPIDEMIOLOGIA

De acordo com várias referências, a incidência da DP varia de 5/100.000 a mais de 35/100.000 novos casos por ano e aumenta de 5 a 10 vezes dos 60 aos 90 anos de idade.⁴ À medida que a população global envelhece, espera-se um acréscimo na prevalência da DP, que poderá dobrar nos próximos 20 anos.⁴ Em 2016, mais de 6 milhões de indivíduos possuíam a doença;⁵ e, em 2040, o número de pessoas acometidas é projetado em todo o mundo para exceder 12 milhões.⁶

A DP surge, geralmente, entre os 50 e 80 anos de idade, com um pico na sétima década de vida. Embora acometa ambos os sexos, estudos epidemiológicos mostram uma maior frequência no sexo masculino, com uma proporção homem/mulher de 1,5. Esse dado não está explicado, mas poderia se dever a possíveis fatores, como diferenças no estilo de vida e no grau de exposição a fatores ambientais e à possível ação neuroprotetora dos estrogênios.⁷

A manifestação clínica é bastante variável, o que pode dificultar o diagnóstico. Por exemplo, alguns sintomas, como o congelamento da marcha, aparecem em 21% dos pacientes nas fases iniciais da doença e em 80% nos estágios mais avançados.⁸

O fator de risco mais evidente é a história familiar. Pesquisas populacionais apontam que, quando o indivíduo possui um parente com DP, há risco de 2,3 a 3,7 vezes maior de desenvolver a doença.⁹

A base de dados epidemiológicos da DP no Brasil é escassa. No entanto, os números existentes mostram um padrão semelhante ao de países desenvolvidos, em que a prevalência é de 3,3% em pessoas com idade igual ou superior a 64 anos. Cerca de 10% dos doentes têm entre 80 e 85 anos e 14,3% possui mais de 85 anos. Além disso, cerca de 36 mil novos casos surgem por ano no nosso país.¹⁰

3   ETIOLOGIA

A etiologia da DP ainda é controversa, mas supõe-se que seja multifatorial¹¹ e os mecanismos etiopatogênicos relacionados incluam a predisposição genética combinada a fatores ambientais, estresse oxidativo, anormalidades mitocondriais e/ou alterações do envelhecimento.

Mutações monogênicas foram identificadas como causadoras de variantes familiares da doença, como mutações nos genes alfa-sinucleína (SNCA), quinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2), proteína de classificação vacuolar 35 (VPS35), Parkin, Fosfatase e quinase 1 induzida por homólogo de tensina (PINK1) e Oncogene DJ-1 (DJ-1). Os genes SNCA, LRRK2 e VPS35 são associados à herança autossômica dominante; enquanto que mutações nos genes recessivos Parkin, PINK1 e DJ-1 resultam em DP de início precoce.¹² É importante, porém, ressaltar que as mutações monogênicas respondem por uma ínfima minoria dos casos da doença. Seu interesse reside no fato de abrirem possibilidades para o entendimento dos mecanismos biomoleculares da degeneração neuronal.

Há indícios de que fatores ambientais contribuam para o risco de DP. Pessoas expostas a pesticidas e herbicidas (como os que contêm rotenona) têm maior risco de desenvolver a doença, supostamente porque a exposição a esses produtos induz a agregação da proteína alfa-sinucleína— os agregados que constituem os corpos de Lewy— que é o substrato anátomo-patológico da doença. O elevado consumo de carne vermelha pode aumentar a geração de radicais livres e contribuir significativamente para a degeneração de neurônios dopaminérgicos.¹³Entretanto, os fatores de risco ambientais ainda não estão claramente estabelecidos, necessitando de maior evidência.

O estresse oxidativo corresponde a um desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio durante o metabolismo celular e a sua remoção por atividade antioxidante. O acúmulo de espécies reativas de oxigênio ativa genes que desencadeiam a morte celular programada (apoptose). No caso da DP, a neurodegeneração ocorre por estresse oxidativo, tanto na substância negra do mesencéfalo, como em diversas outras áreas cerebrais. Junto a isso, a dopamina possui um poder auto-oxidativo e produz, por meio de sua degradação, neuromelanina e radicais livres, como peróxido. Portanto, a grande renovação de dopamina é um fator predisponente de estresse oxidativo, bem como a presença de ferro reativo e a deficiência de glutationa. Dados mais antigos mostram que em cérebros de pacientes com DP há achados de altos níveis de ferro, diminuição da glutationa e danos oxidativos aos lipídeos, às proteínas e também ao DNA.¹⁴

4   FISIOPATOLOGIA

As estruturas e vias que possuem influência na motricidade são agrupadas didaticamente em dois sistemas: o piramidal e o extrapiramidal. O sistema piramidal tem origem nos neurônios no córtex motor, os quais, após um longo trajeto descendente, fazem sinapse no bulbo e na medula espinhal. Ele responde pela execução dos movimentos voluntários e lesões nesse sistema ocasionam perda total ou parcial da força.¹⁵ O sistema extrapiramidal compreende todas as demais estruturas e circuitos neurais motores do SNC, tendo como principais estações de processamento o tálamo, o cerebelo e os núcleos da base. Suas funções consistem na regulação do tônus muscular e dos reflexos posturais, na seleção (inibição/ou desinibição) dos atos motores e no controle da execução de tarefas motoras automáticas, como a marcha, a dança e a escrita.

Dentro do sistema extrapiramidal, particularmente os núcleos da base (NB) estão associados à fisiopatologia da doença de Parkinson. Trata-se de agregados de corpos neuronais dentro da substância branca cerebral, que se conectam uns com os outros e com o tálamo e o córtex cerebral, compondo circuitos, ou alças paralelas que controlam a motricidade, a cognição, a atenção e a motivação. A figura 1 ilustra seus respectivos nomes e localizações anatômicas: o núcleo caudado e o putâmen (que constituem o neoestriado); o globo pálido (que forma o paleoestriado); o nucleus accumbens (ou estriado ventral) e o claustrum. Funcionalmente, porém, o núcleo subtalâmico e a substância negra também são considerados NB.

Figura 1: Núcleos da Base.

Fonte: MAGNO, Gabriel, 2021. Adaptado de Fundamentos em Bio-Neuro Psicologia.¹⁶

4.1   SUBSTÂNCIA NEGRA

A substância negra é um núcleo compacto situado no mesencéfalo, constituído por neurônios com inclusões de melanina (que os deixa escuros — daí o nome substância negra). Grande parte de suas células produz dopamina, que é liberada no corpo estriado. Assim, a degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra ocasiona redução das aferências dopaminérgicas para o corpo estriado, sendo este um fenômeno que já ocorre em diferentes graus durante o envelhecimento normal, e que justifica alguns dos sintomas motores de pessoas idosas, como a lentificação dos movimentos. Entretanto, na doença de Parkinson a morte de neurônios dopaminérgicos é bem mais acentuada.

Formada por duas partes interconectadas, a substância negra divide-se em: parte compacta (SNc) e parte reticulada (SNr). A primeira é formada pelos neurônios que possuem melanina e tem como neurotransmissor a dopamina, projetando-se para o neoestriado. Já a parte reticulada é constituída por neurônios inibitórios gabaérgicos e conecta-se com o neoestriado, colículo superior e núcleo tegmental peduncular pontino.¹⁷Principalmente a SNr contribui para o controle do tônus muscular envolvido na postura e na marcha. Com o aumento do disparo dos neurônios gabaérgicos da SNr pela depleção dopaminérgica ocorre o surgimento dos sintomas da DP, como a bradicinesia, a rigidez e as alterações de marcha.¹⁸

4.2   VIAS DIRETA E INDIRETA DO CONTROLE MOTOR

Os núcleos da base executam sua função no movimento por meio de duas vias de retroalimentação em cadeia, pelas quais neurônios de diferentes núcleos modulam a atividade do núcleo de sua projeção. Na via direta, os neurônios gabaérgicos do estriado inibem os neurônios gabaérgicos do globo pálido interno (GPi) e da SNr (cuja função é inibir os neurônios do tálamo), promovendo assim a desinibição talâmica, de forma que o tálamo pode exercer a estimulação dos neurônios do córtex cerebral. Na via indireta, neurônios gabaérgicos do estriado inibem os neurônios gabaérgicos do globo pálido externo (GPe), reduzindo a inibição destes sobre os neurônios glutamatérgicos excitatórios do núcleo subtalâmico. Este último ativa os neurônios gabaérgicos do GPi e da SNr, que inibem o tálamo e consequentemente  diminuem a atividade do córtex.¹⁸

Nesse processo, a dopamina exerce efeito inibitório sobre a via indireta, cujos neurônios expressam o receptor D2 e efeito facilitatório sobre a via direta, cujos neurônios expressam o receptor D1. A ação dopaminérgica resulta em redução da atividade do GPi e SNr, com diminuição da inibição sobre o tálamo e, consequentemente, aumento da atividade cortical. Portanto, na DP, a redução da dopamina ocasiona redução na atividade da via direta e  hiperatividade na via indireta, com a consequente redução do movimento.¹⁹  A redução de dopamina na via nigroestriatal ocasiona acréscimo do disparo dos neurônios GABAérgicos no GPi e  na SNr devido a menor facilitação da via direta e menor inibição da via indireta. Com isso, a ativação da via indireta promove excitação dos neurônios do núcleo subtalâmico e inibição do tálamo, dificultando o movimento.

Figura 2: Vias do controle motor. A via direta (striatum e pálido interno) ocasiona um aumento da atividade do córtex, enquanto a via indireta (striatum, pálido externo, núcleo subtalâmico e pálido interno), uma diminuição dessa atividade. A dopamina age no corpo estriado por meio da atuação nos receptores D1 e D2, que interagem com as vias direta e indireta, respectivamente, estimulando a via direta e inibindo a indireta. Na imagem, as setas verdes representam estímulos excitatórios, enquanto que as vermelhas, inibitórios. GABA = ácido gama-aminobutírico; Glu = glutamato; Dopa = dopamina.

continuação do capítulo em Tópicos em neurociência clínica –Elisabete Castelon Konkiewitz [autora] Pulso Editorial, 2022. ISBN 978-65-88606-06-3.

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