TRECHOS DO CAPÍTULO “Doença de Parkinson”- Luana Marques Costa e Elisabete Castelon Konkiewitz In: Tópicos em neurociência clínica –Elisabete Castelon Konkiewitz [autora] Pulso Editorial, 2022. ISBN 978-65-88606-06-3.
Luana Marques Costa
Elisabete Castelon Konkiewitz

1 INTRODUÇÃO
As doenças neurodegenerativas caracterizam-se pelo envolvimento do sistema nervoso central (SNC) e pela perda progressiva de neurônios. Como exemplo, podem ser citadas a doença de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington e a esclerose lateral amiotrófica.
A Doença de Parkinson (DP) é uma afecção neurodegenerativa relacionada a prejuízos motores, neuropsicológicos e sensoriais. Caracteriza-se clinicamente por disfunções motoras como rigidez muscular, lentidão dos movimentos voluntários, tremor dos membros e instabilidade postural. No entanto, apresenta-se também com distúrbios não motores, os quais são muitas vezes negligenciados, como prejuízo cognitivo, dor, transtornos do sono, disfunção sexual, constipação, hipotensão postural, déficit de memória, ansiedade e depressão.
Depois da demência do tipo Alzheimer, a doença de Parkinson é a enfermidade neurodegenerativa mais frequente no mundo,1 sendo causa comum de aposentadoria por invalidez. Sua prevalência mundial em 2012 era de 100 a 300 doentes por 100.000 habitantes,2 afetando de 1 a 3% das pessoas com mais de 65 anos e 4% daquelas com mais de 85.3 Essa estatística condiz com as estimativas da Organização Mundial de Saúde (OMS), e resulta em cerca de 6,3 milhões de pessoas acometidas no mundo.
Com o envelhecimento populacional, a tendência prevista é a de que este número aumente. Assim, a DP tem relevância para a saúde pública, tanto pela sua alta prevalência, quanto pelo alto grau de sofrimento e incapacitação a ela associados. Além disso, sua compreensão é um desafio às Neurociências e, ao mesmo tempo, uma janela para a elucidação dos mecanismos subjacentes à sobrevida neuronal e à neurodegeneração. O presente capítulo busca sintetizar o que se entende e o que ainda se discute sobre a doença de Parkinson e o seu tratamento.
2 EPIDEMIOLOGIA
De acordo com várias referências, a incidência da DP varia de 5/100.000 a mais de 35/100.000 novos casos por ano e aumenta de 5 a 10 vezes dos 60 aos 90 anos de idade.4 À medida que a população global envelhece, espera-se um acréscimo na prevalência da DP, que poderá dobrar nos próximos 20 anos.4 Em 2016, mais de 6 milhões de indivíduos possuíam a doença;5 e, em 2040, o número de pessoas acometidas é projetado em todo o mundo para exceder 12 milhões.6
A DP surge, geralmente, entre os 50 e 80 anos de idade, com um pico na sétima década de vida. Embora acometa ambos os sexos, estudos epidemiológicos mostram uma maior frequência no sexo masculino, com uma proporção homem/mulher de 1,5. Esse dado não está explicado, mas poderia se dever a possíveis fatores, como diferenças no estilo de vida e no grau de exposição a fatores ambientais e à possível ação neuroprotetora dos estrogênios.7
A manifestação clínica é bastante variável, o que pode dificultar o diagnóstico. Por exemplo, alguns sintomas, como o congelamento da marcha, aparecem em 21% dos pacientes nas fases iniciais da doença e em 80% nos estágios mais avançados.8
O fator de risco mais evidente é a história familiar. Pesquisas populacionais apontam que, quando o indivíduo possui um parente com DP, há risco de 2,3 a 3,7 vezes maior de desenvolver a doença.9
A base de dados epidemiológicos da DP no Brasil é escassa. No entanto, os números existentes mostram um padrão semelhante ao de países desenvolvidos, em que a prevalência é de 3,3% em pessoas com idade igual ou superior a 64 anos. Cerca de 10% dos doentes têm entre 80 e 85 anos e 14,3% possui mais de 85 anos. Além disso, cerca de 36 mil novos casos surgem por ano no nosso país.10
3 ETIOLOGIA
A etiologia da DP ainda é controversa, mas supõe-se que seja multifatorial11 e os mecanismos etiopatogênicos relacionados incluam a predisposição genética combinada a fatores ambientais, estresse oxidativo, anormalidades mitocondriais e/ou alterações do envelhecimento.
Mutações monogênicas foram identificadas como causadoras de variantes familiares da doença, como mutações nos genes alfa-sinucleína (SNCA), quinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2), proteína de classificação vacuolar 35 (VPS35), Parkin, Fosfatase e quinase 1 induzida por homólogo de tensina (PINK1) e Oncogene DJ-1 (DJ-1). Os genes SNCA, LRRK2 e VPS35 são associados à herança autossômica dominante; enquanto que mutações nos genes recessivos Parkin, PINK1 e DJ-1 resultam em DP de início precoce.12 É importante, porém, ressaltar que as mutações monogênicas respondem por uma ínfima minoria dos casos da doença. Seu interesse reside no fato de abrirem possibilidades para o entendimento dos mecanismos biomoleculares da degeneração neuronal.
Há indícios de que fatores ambientais contribuam para o risco de DP. Pessoas expostas a pesticidas e herbicidas (como os que contêm rotenona) têm maior risco de desenvolver a doença, supostamente porque a exposição a esses produtos induz a agregação da proteína alfa-sinucleína— os agregados que constituem os corpos de Lewy— que é o substrato anátomo-patológico da doença. O elevado consumo de carne vermelha pode aumentar a geração de radicais livres e contribuir significativamente para a degeneração de neurônios dopaminérgicos.13Entretanto, os fatores de risco ambientais ainda não estão claramente estabelecidos, necessitando de maior evidência.
O estresse oxidativo corresponde a um desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio durante o metabolismo celular e a sua remoção por atividade antioxidante. O acúmulo de espécies reativas de oxigênio ativa genes que desencadeiam a morte celular programada (apoptose). No caso da DP, a neurodegeneração ocorre por estresse oxidativo, tanto na substância negra do mesencéfalo, como em diversas outras áreas cerebrais. Junto a isso, a dopamina possui um poder auto-oxidativo e produz, por meio de sua degradação, neuromelanina e radicais livres, como peróxido. Portanto, a grande renovação de dopamina é um fator predisponente de estresse oxidativo, bem como a presença de ferro reativo e a deficiência de glutationa. Dados mais antigos mostram que em cérebros de pacientes com DP há achados de altos níveis de ferro, diminuição da glutationa e danos oxidativos aos lipídeos, às proteínas e também ao DNA.14
4 FISIOPATOLOGIA
As estruturas e vias que possuem influência na motricidade são agrupadas didaticamente em dois sistemas: o piramidal e o extrapiramidal. O sistema piramidal tem origem nos neurônios no córtex motor, os quais, após um longo trajeto descendente, fazem sinapse no bulbo e na medula espinhal. Ele responde pela execução dos movimentos voluntários e lesões nesse sistema ocasionam perda total ou parcial da força.15 O sistema extrapiramidal compreende todas as demais estruturas e circuitos neurais motores do SNC, tendo como principais estações de processamento o tálamo, o cerebelo e os núcleos da base. Suas funções consistem na regulação do tônus muscular e dos reflexos posturais, na seleção (inibição/ou desinibição) dos atos motores e no controle da execução de tarefas motoras automáticas, como a marcha, a dança e a escrita.
Dentro do sistema extrapiramidal, particularmente os núcleos da base (NB) estão associados à fisiopatologia da doença de Parkinson. Trata-se de agregados de corpos neuronais dentro da substância branca cerebral, que se conectam uns com os outros e com o tálamo e o córtex cerebral, compondo circuitos, ou alças paralelas que controlam a motricidade, a cognição, a atenção e a motivação. A figura 1 ilustra seus respectivos nomes e localizações anatômicas: o núcleo caudado e o putâmen (que constituem o neoestriado); o globo pálido (que forma o paleoestriado); o nucleus accumbens (ou estriado ventral) e o claustrum. Funcionalmente, porém, o núcleo subtalâmico e a substância negra também são considerados NB.
Figura 1: Núcleos da Base.
Fonte: MAGNO, Gabriel, 2021. Adaptado de Fundamentos em Bio-Neuro Psicologia.16
4.1 SUBSTÂNCIA NEGRA
A substância negra é um núcleo compacto situado no mesencéfalo, constituído por neurônios com inclusões de melanina (que os deixa escuros — daí o nome substância negra). Grande parte de suas células produz dopamina, que é liberada no corpo estriado. Assim, a degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra ocasiona redução das aferências dopaminérgicas para o corpo estriado, sendo este um fenômeno que já ocorre em diferentes graus durante o envelhecimento normal, e que justifica alguns dos sintomas motores de pessoas idosas, como a lentificação dos movimentos. Entretanto, na doença de Parkinson a morte de neurônios dopaminérgicos é bem mais acentuada.
Formada por duas partes interconectadas, a substância negra divide-se em: parte compacta (SNc) e parte reticulada (SNr). A primeira é formada pelos neurônios que possuem melanina e tem como neurotransmissor a dopamina, projetando-se para o neoestriado. Já a parte reticulada é constituída por neurônios inibitórios gabaérgicos e conecta-se com o neoestriado, colículo superior e núcleo tegmental peduncular pontino.17Principalmente a SNr contribui para o controle do tônus muscular envolvido na postura e na marcha. Com o aumento do disparo dos neurônios gabaérgicos da SNr pela depleção dopaminérgica ocorre o surgimento dos sintomas da DP, como a bradicinesia, a rigidez e as alterações de marcha.18
4.2 VIAS DIRETA E INDIRETA DO CONTROLE MOTOR
Os núcleos da base executam sua função no movimento por meio de duas vias de retroalimentação em cadeia, pelas quais neurônios de diferentes núcleos modulam a atividade do núcleo de sua projeção. Na via direta, os neurônios gabaérgicos do estriado inibem os neurônios gabaérgicos do globo pálido interno (GPi) e da SNr (cuja função é inibir os neurônios do tálamo), promovendo assim a desinibição talâmica, de forma que o tálamo pode exercer a estimulação dos neurônios do córtex cerebral. Na via indireta, neurônios gabaérgicos do estriado inibem os neurônios gabaérgicos do globo pálido externo (GPe), reduzindo a inibição destes sobre os neurônios glutamatérgicos excitatórios do núcleo subtalâmico. Este último ativa os neurônios gabaérgicos do GPi e da SNr, que inibem o tálamo e consequentemente diminuem a atividade do córtex.18
Nesse processo, a dopamina exerce efeito inibitório sobre a via indireta, cujos neurônios expressam o receptor D2 e efeito facilitatório sobre a via direta, cujos neurônios expressam o receptor D1. A ação dopaminérgica resulta em redução da atividade do GPi e SNr, com diminuição da inibição sobre o tálamo e, consequentemente, aumento da atividade cortical. Portanto, na DP, a redução da dopamina ocasiona redução na atividade da via direta e hiperatividade na via indireta, com a consequente redução do movimento.19 A redução de dopamina na via nigroestriatal ocasiona acréscimo do disparo dos neurônios GABAérgicos no GPi e na SNr devido a menor facilitação da via direta e menor inibição da via indireta. Com isso, a ativação da via indireta promove excitação dos neurônios do núcleo subtalâmico e inibição do tálamo, dificultando o movimento.
Figura 2: Vias do controle motor. A via direta (striatum e pálido interno) ocasiona um aumento da atividade do córtex, enquanto a via indireta (striatum, pálido externo, núcleo subtalâmico e pálido interno), uma diminuição dessa atividade. A dopamina age no corpo estriado por meio da atuação nos receptores D1 e D2, que interagem com as vias direta e indireta, respectivamente, estimulando a via direta e inibindo a indireta. Na imagem, as setas verdes representam estímulos excitatórios, enquanto que as vermelhas, inibitórios. GABA = ácido gama-aminobutírico; Glu = glutamato; Dopa = dopamina.
continuação do capítulo em Tópicos em neurociência clínica –Elisabete Castelon Konkiewitz [autora] Pulso Editorial, 2022. ISBN 978-65-88606-06-3.
15 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
- Nussbaum RL, Ellis CE. Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease. Guttmacher AE, Collins FS, editors. N Engl J Med. 2003 Apr 3;348(14):1356–64.
- Baumann CR. Epidemiology, diagnosis and differential diagnosis in Parkinson’s disease tremor. Parkinsonism & Related Disorders. 2012 Jan;18:S90–2.
- Dexter DT, Jenner P. Parkinson disease: from pathology to molecular disease mechanisms. Free Radical Biology and Medicine. 2013 Sep;62:132–44.
- Simon DK, Tanner CM, Brundin P. Parkinson Disease Epidemiology, Pathology, Genetics and Pathophysiology. Clin Geriatr Med. 2020 Feb;36(1):1–12. [accessed 18 Mar 2022] Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6905381/
- Fernandes I, Filho A de SA. Estudo Clínico-Epidemiológico de Pacientes dom Doença de Parkinson em Salvador-Bahia. Revista Brasileira de Neurologia e Psiquiatria. 2018 Aug 14;22(1). [accessed 18 Mar 2022] Available from: https://www.revneuropsiq.com.br/rbnp/article/view/244
- Dorsey ER, Sherer T, Okun MS, Bloem BR. The Emerging Evidence of the Parkinson Pandemic. J Parkinsons Dis. 8(Suppl 1):S3-8.
- Wooten GF. Are men at greater risk for Parkinson’s disease than women? Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2004 Apr 1;75(4):637–9. [accessed 20 Nov 2021] Available from: https://jnnp.bmj.com/lookup/doi/10.1136/jnnp.2003.020982.
- Paz T da SR, Silva AEL, Martins NIM, Brito VLS de, Leite MAA, Corrêa CL. Congelamento da marcha e de membros superiores na doença de Parkinson. Rev bras neurol. 2019;11–6. [accessed 18 Mar 2022] Available from: http://fi-admin.bvsalud.org/document/view/wgt5e
- Vasconcellos PRO, Rizzotto MLF, Obregón PL, Alonzo HGA. Exposição a agrotóxicos na agricultura e doença de Parkinson em usuários de um serviço público de saúde do Paraná, Brasil. Cad saúde colet. 2020 Dec;28(4):567–78.
- Santos VL. Perfil epidemiológico da doença de Parkinson no Brasil [Dissertação (Conclusão do Curso de Bacharelado em Biomedicina.)]. UNICEUB; 2015. [accessed 16 Mar 2022] Available from: https://repositorio.uniceub.br/jspui/handle/235/6857
- Riess O, Krüger R. Parkinson’s disease — a multifactorial neurodegenerative disorder. In: Przuntek H, Müller T, editors. Diagnosis and Treatment of Parkinson’s Disease — State of the Art. Vienna: Springer Vienna; 1999. p. 113–25. [accessed 20 Sep 2021] Available from: http://link.springer.com/10.1007/978-3-7091-6360-3_6
- Weissbach A, Wittke C, Kasten M, Klein C. ‘Atypical’ Parkinson’s disease – genetic. In: International Review of Neurobiology. Elsevier; 2019. p. 207–35. [accessed 19 Mar 2021] Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0074774219300972
- Sertão AT, Ferreira DAS. Relação entre estilo de vida e a etiologia da doença de Parkinson em pacientes do Município de Jequié BA. Revista Brasileira de Neurologia. 2018 Dec;54(4). Available from: https://revistas.ufrj.br/index.php/rbn/article/view/22334
- Olanow CW, Tatton WG. Etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease. Annu Rev Neurosci. 1999 Mar;22(1):123–44.
- Machado A. Neuroanatomia funcional. 2nd ed. Atheneu; 1979. 292 p.
- Fundamentos em Bio-Neuro Psicologia. Núcleos basais. PUC-Rio; [accessed 19 Jan 2021] Available from: http://bio-neuro-psicologia.usuarios.rdc.puc-rio.br/images/017.jpg?crc=471635307
- Neto J, Cardoso F. Os núcleos da base. Neurovia. [accessed 2 Feb 2021] Available from: http://depto.icb.ufmg.br/dmor/neurovia/aulas/nucbase.htm
- Scalzo PL, Teixeira-Júnior AL. Basal ganglia participation in tone and locomotion control. Fisioter Mov. 2009 Dec;22(4):595–603.
- Brito G, Souza S. Distúrbios motores relacionados ao Mal de Parkinson e a dopamina. Revista UNINGÁ. 2019 Sep;(56(3):95-105). [accessed 20 Nov 2021] Available from: http://revista.uninga.br/index.php/uninga/article/view/2866#:~:text=A%20doen%C3%A7a%20de%20Parkinson%20%C3%A9,inclus%C3%A3o%20neurofibrilares%20nos%20neur%C3%B4nios%20ativos.
- Júnior C, Felício A, Prado G. Sistema Extrapiramidal: Anatomia e Síndromes Clínicas. Revista Neurociências. 2006 Mar;14(1):48–51. [accessed 20 Oct 2021] Available from: https://periodicos.unifesp.br/index.php/neurociencias/article/view/8787
- Perfeito R, Rego AC. Papel da alfa-sinucleína e da disfunção mitocondrial associada à doença de Parkinson. Rev Neurocienc. 2001 Mar 31;20(2):273–84. [accessed 20 Nov 2021] Available from: https://periodicos.unifesp.br/index.php/neurociencias/article/view/8280
- Rosso A, Nicaretta D, Mattos J. Correlações Anatomoclínicas na Doença de Parkinson. Rev Brasileira de Neurologia. 2008 Dec;44(4):41–7. [accessed 20 Nov 2021] Available from: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/lil-505038
- Politis M, Niccolini F. Serotonin in Parkinson’s disease. Behavioural Brain Research. 2015 Jan;277:136–45. [accessed 20 Nov 2021] Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0166432814004860
- French IT, Muthusamy KA. A Review of the Pedunculopontine Nucleus in Parkinson’s Disease. Front Aging Neurosci. 2018 Apr 26;10:99. [accessed 20 Nov 2021] Available from: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnagi.2018.00099/full
- Bassani TB, Vital MABF, Rauh LK. Neuroinflammation in the pathophysiology of Parkinson’s disease and therapeutic evidence of anti-inflammatory drugs. Arq Neuro-Psiquiatr. 2015 Jul;73(7):616–23.
- De Sousa AA, Braga SA, Sobrinho HM da R. Neuroinflamação na doença de Parkinson. EST. 2016 Nov 8;43(1):79.
- Garretti F, Agalliu D, Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Sulzer D. Autoimmunity in Parkinson’s Disease: The Role of α-Synuclein-Specific T Cells. Front Immunol. 2019 Feb 25;10:303. [accessed 20 Nov 2021] Available from: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2019.00303/full
- Gelders G, Baekelandt V, Van der Perren A. Linking Neuroinflammation and Neurodegeneration in Parkinson’s Disease. Journal of Immunology Research. 2018;2018:1–12. [accessed 20 Oct 2021] Available from: https://www.hindawi.com/journals/jir/2018/4784268/
- Chalazonitis A, Rao M. Enteric nervous system manifestations of neurodegenerative disease. Brain Research. 2018 Aug;1693:207–13.
- Dutta SK, Verma S, Jain V, Surapaneni BK, Vinayek R, Phillips L, et al. Parkinson’s Disease: The Emerging Role of Gut Dysbiosis, Antibiotics, Probiotics, and Fecal Microbiota Transplantation. J Neurogastroenterol Motil. 2019 Jul 1;25(3):363–76.
- Liddle RA. Parkinson’s disease from the gut. Brain Research. 2018 Aug;1693:201–6. [accessed 20 Nov 2021] Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006899318300180
- Caputi V, Giron M. Microbiome-Gut-Brain Axis and Toll-Like Receptors in Parkinson’s Disease. IJMS. 2018 Jun 6;19(6):1689.
- Bullich C, Keshavarzian A, Garssen J, Kraneveld A, Perez‐Pardo P. Gut Vibes in Parkinson’s Disease: The Microbiota‐Gut‐Brain Axis. Mov Disord Clin Pract. 2019 Nov;6(8):639–51.
- Perez-Pardo P, Kliest T, Dodiya HB, Broersen LM, Garssen J, Keshavarzian A, et al. The gut-brain axis in Parkinson’s disease: Possibilities for food-based therapies. European Journal of Pharmacology. 2017 Dec;817:86–95.
- Basavarajappa BS, Shivakumar M, Joshi V, Subbanna S. Endocannabinoid system in neurodegenerative disorders. J Neurochem. 2017 Sep;142(5):624–48.
- Sharkey KA, Wiley JW. The Role of the Endocannabinoid System in the Brain–Gut Axis. Gastroenterology. 2016 Aug;151(2):252–66.
- Kelly R, Joers V, Tansey MG, McKernan DP, Dowd E. Microglial Phenotypes and Their Relationship to the Cannabinoid System: Therapeutic Implications for Parkinson’s Disease. Molecules. 2020 Jan 21;25(3):453.
- Blood M. Avaliação clínica da dor no período de wearing off de pacientes com doença de parkinson em tratamento com levodopa [Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular, Fisiologia e Fisiopatologia)]. UEPG; 2016. [accessed 20 Oct] Available from: https://tede2.uepg.br/jspui/handle/prefix/192
- Morris ME. Movement Disorders in People With Parkinson Disease: A Model for Physical Therapy. Physical Therapy. 2000 Jun 1;80(6):578–97. [
- Jankovic J. Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2008 Apr 1;79(4):368–76.
- Takeuti T, Maki T, Da Silva CVR, Soares A de J, Duarte J. Correlação entre equilíbrio e incidência de quedas em pacientes portadores de doença de Parkinson. Rev Neurocienc. 2001 Mar 31;19(2):237–43.
- Poewe W. Non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2008 Apr;15(s1):14–20. [accessed 20 Nov 2021] Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468-1331.2008.02056.x
- Defazio G, Tinazzi M, Berardelli A. How pain arises in Parkinson’s disease? Eur J Neurol. 2013 Dec;20(12):1517–23. [accessed 20 Nov 2021] Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ene.12260
- Forkmann K, Grashorn W, Schmidt K, Fründt O, Buhmann C, Bingel U. Altered neural responses to heat pain in drug-naive patients with Parkinson disease. Pain. 2017 Aug;158(8):1408–16.
- Kotagal V, Albin RL, Müller MLTM, Koeppe RA, Chervin RD, Frey KA, et al. Symptoms of rapid eye movement sleep behavior disorder are associated with cholinergic denervation in Parkinson disease. Ann Neurol. 2012 Apr;71(4):560–8. [
- Oliveira MD de, Machado DMS. Cognitive decline in Parkinson’s disease: contributions of Neuropsychology. Revista Médica de Minas Gerais. 2014;24(3). [accessed 20 Nov 2021] Available from: http://www.gnresearch.org/doi/10.5935/2238-3182.20140103
- Galhardo MM de AMC, Amaral AK de FJ do, Vieira AC de C. Caracterização dos distúrbios cognitivos na Doença de Parkinson. Rev CEFAC. 2009;11(suppl 2):251–7.
- Caixeta L, Vieira RT. Demência na doença de Parkinson. Rev Bras Psiquiatr. 2008 Dec;30(4):375–83.
- Nicaretta D, Rosso A, Mattos J. Disautonomia na Doença de Parkinson. Rev Bras Neurol. 2011 Dec;47(4):25–9.
- Cerri S, Mus L, Blandini F. Parkinson’s Disease in Women and Men: What’s the Difference? JPD. 2019 Jul 30;9(3):501–15.
- Cantuti-Castelvetri I, Keller-McGandy C, Bouzou B, Asteris G, Clark TW, Frosch MP, et al. Effects of gender on nigral gene expression and parkinson disease. Neurobiology of Disease. 2007 Jun;26(3):606–14.
- Rozani V, Gurevich T, Giladi N, El-Ad B, Tsamir J, Hemo B, et al. Higher serum cholesterol and decreased Parkinson’s disease risk: A statin-free cohort study: Cholesterol Levels Over Time and PD. Mov Disord. 2018 Aug;33(8):1298–305.
- Doty RL. Olfaction in Parkinson’s disease and related disorders. Neurobiology of Disease. 2012 Jun;46(3):527–52.
- Reichmann H. Premotor Diagnosis of Parkinson’s Disease. Neurosci Bull. 2017 Oct;33(5):526–34.
- Lotankar S, Prabhavalkar KS, Bhatt LK. Biomarkers for Parkinson’s Disease: Recent Advancement. Neurosci Bull. 2017 Oct;33(5):585–97.
- Goh SY, Chao YX, Dheen ST, Tan E-K, Tay SS-W. Role of MicroRNAs in Parkinson’s Disease. IJMS. 2019 Nov 12;20(22):5649.
- Batistela M. Análise do perfil de expressão de miRNAs circulantes em soro e líquido cefalorraquidiano de pacientes com doença de Alzheimer, demência com corpos de Lewy e doença de Parkinson com demência [Tese (Doutorado)]. UFPR; 2016. [accessed 20 Nov 2021] Available from: https://acervodigital.ufpr.br/handle/1884/46433
- Mahlknecht P, Seppi K, Poewe W. The Concept of Prodromal Parkinson’s Disease. JPD. 2015 Oct 17;5(4):681–97.
- Blasque WP. Doença de Parkinson prodrômica em pacientes com Tremor Essencial de início tardio e precoce em um ambulatório especializado [Mestrado em Doenças Crônico-Degenerativas e Imunomediadas do Sistema Nervoso]. Ribeirão Preto: Universidade de São Paulo; 2019. [accessed 19 Jun 2021] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17161/tde-01062020-073240/
- Radhakrishnan D, Goyal V. Parkinson’s disease: A review. Neurol India. 2018;66(7):26. [accessed 16 Jun 2021] Available from: http://www.neurologyindia.com/text.asp?2018/66/7/26/226451
- Saba RA. Manejo das complicações motores na doença de Parkinson . Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia; 2016. [accessed 6 Mar 2021] Available from: http://www.sbgg-sp.com.br/manejo-das-complicacoes-motoras-na-doenca-de-parkinson/
- Gonçalves RPV. Identificação de biomarcadores em fluidos biológicos para o diagnóstico precoce da Doença de Parkinson: Realidade ou Utopia? 2014 Sep 15; [accessed 20 Nov 2021] Available from: https://ubibliorum.ubi.pt/handle/10400.6/4829
- García-Arencibia M, García C, Fernández-Ruiz J. Cannabinoids and Parkinson’s disease. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2009 Dec;8(6):432–429.
- Zeissler M-L, Eastwood J, McCorry K, Hanemann CO, Zajicek JP, Carroll CB. Delta-9-tetrahydrocannabinol protects against MPP+ toxicity in SH-SY5Y cells by restoring proteins involved in mitochondrial biogenesis. Oncotarget. 2016 Jul 19;7(29):46603–14.
- Liu Z, Cheung H-H. Stem Cell-Based Therapies for Parkinson Disease. IJMS. 2020 Oct 29;21(21):8060
- Valcarenghi RV, Alvarez AM, Nunes SFL, Hammerschimidt KS de A, Costa MFBNA da, Siewert JS. Parkinson’s disease: coping and coexistence. Rev bras geriatr gerontol. 2019;22(6):e190170.