Trechos do capítulo DEMÊNCIA DO TIPO ALZHEIMER, por Ana Elizabeth Siqueira Eleutério e Elisabete Castelon Konkiewitz. In:Tópicos em Neurociência Clínica. Autora: Elisabete Castelon Konkiewitz. São José dos Campos, SP : Pulso Editorial, 2022. ISBN 978-65-88606-06-3
INTRODUÇÃO

Estima-se que cerca de 50 milhões de pessoas no mundo apresentem síndromes demenciais e que este número chegará a 152 milhões até 2050. Dentre elas, a Demência do tipo Alzheimer (DA) é a forma mais prevalente.1-4 Seu principal fator de risco é a idade, de forma que suas taxas de prevalência dobram a cada 5 anos de vida a partir dos 60 anos e aproximadamente um terço da população mundial com 85 anos ou mais é acometida.5-7 Estes dados tornam-se alarmantes tendo em vista o envelhecimento populacional. Hoje, o Brasil apresenta 29,9 milhões de idosos, e a perspectiva é de que sejam 72,4 milhões, em 2100.6
Entre as pessoas idosas de todo mundo, a demência é uma das principais causas de incapacitação e dependência. Ela afeta não somente o portador, que apresenta declínio progressivo de suas funções cognitivas (memória, linguagem, funções executivas, orientação, compreensão, capacidade de aprendizado), mas também seus familiares e cuidadores. Dada a relevância da DA, em 2013, o G8 – grupo dos oito países mais ricos do mundo: EUA, Alemanha, Rússia, Canadá, Itália, França, Reino Unido e Japão – reconheceu a demência como prioridade global e programou que a cura, ou uma terapia modificadora da doença deve estar disponível até 2025.8 Sendo assim, fica evidente a importância de pesquisas e estudos relacionados a essa doença enigmática e devastadora.
Este capítulo discorre sobre os aspectos neurobiológicos e clínicos da DA. Primeiramente, são apresentados conceitos básicos, como definição, epidemiologia e critérios diagnósticos. Em seguida, aborda-se a neurobiologia da DA, com enfoque nos processos de neurodegeneração e neuroinflamação. As alterações no sono e a depressão, que comumente acompanham o quadro, são discutidas em relação às áreas acometidas pelo processo de morte neuronal. Por último, são abordados os tipos de tratamento atualmente utilizados e as perspectivas futuras.
……….

DEFINIÇÃO E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
A demência pode ser descrita como uma síndrome de prejuízo progressivo de funções intelectuais e cognitivas, podendo apresentar ainda mudanças comportamentais e de personalidade. Existem diferentes tipos resultantes de uma variedade de processos fisiopatológicos subjacentes (DA, demência dos corpos de Lewy, degeneração lobar frontotemporal, causas vasculares, entre outras).1,9 A DA é a forma mais comum, correspondendo a 60-70% dos casos e apresentando característica neurodegenerativa.10
A doença foi descrita, pela primeira vez, em 1907, pelo psiquiatra alemão Alois Alzheimer, depois de estudar sua paciente, Auguste Deter, de 51 anos. Quando foi admitida no hospital, em 1901, ela apresentava ideias delirantes, dificuldade de nomeação, de compreensão oral e de escrita, déficit de memória, desorientação no tempo e no espaço e prejuízo de sua autonomia. Após sua morte, em 1906, Alzheimer pôde
realizar estudos anatomopatológicos e analisar as alterações em seu encéfalo, descrevendo a presença de
placas senis extracelulares e o acúmulo de fibrilas no interior dos neurônios.
A DA inicia-se comumente com o acometimento das regiões do hipocampo e do sistema límbico,
áreas relacionadas com a aprendizagem e a memória.2 Ela pode ser dividida em estágios—inicial, intermediário
e tardio—, entretanto, na prática, os sintomas em diferentes pacientes podem se apresentar em ordens
cronológicas distintas daquelas observadas na maioria.10
Os sintomas da DA podem ser divididos em cognitivos e comportamentais. Entre as funções cognitivas,
estão a memória, a linguagem, as funções executivas, o processamento perceptivo, as praxias, as habilidades
visuoconstrutivas, dentre outras. Clinicamente, o prejuízo de memória é um dos principais sintomas
iniciais, entretanto, existem formas atípicas que se iniciam sem perda de memória.
Os déficits cognitivos são característicos. O não reconhecimento dos familiares, as apraxias, as agnosias,
a desorientação no tempo e no espaço, a incapacitação para a realização de atividades simples do
cotidiano são sintomas frequentemente observados.9 Conforme a progressão da doença, o paciente pode
esquecer os propósitos de determinadas ações e de tarefas diárias, repetir as mesmas perguntas, e não conseguir
executar atividades que exigem etapas (por exemplo, seguir uma receita).9
No início do quadro, enquanto ocorre perda dos conteúdos de memória recente, as memórias do
passado remoto são preservadas, mas estas últimas também são prejudicadas nas fases mais avançadas.
A apraxia caracteriza-se pela dificuldade ou incapacidade de realizar uma atividade gestual consciente
e intencional. Pode-se destacar, na apraxia ideomotora, a dificuldade ou incapacidade de executar
gestos simples, permanecendo inalteradas a atividade automática e a ideia do ato a ser realizado. Por exemplo,
ao solicitar ao paciente que bata três vezes na porta, apesar de entender a ordem, ele não consegue ou
demonstra dificuldades em realizar o ato determinado.11 Na apraxia ideatória, diferentes gestos simples e
realizados individualmente, ao serem associados a atos mais complexos, perdem ou reduzem sua sequência
lógica e harmoniosa. Por exemplo, ao dar-lhe uma caixa de fósforo e um maço de cigarros, o paciente terá
dificuldade em executar a sequência de atos na ordem necessária para fumar. Ainda, a dificuldade ou a incapacidade
em executar atos habituais, como despir-se e vestir-se (abotoar a camisa, vestir a manga, dar o nó
na gravata, podendo colocá-la antes da camisa…) caracterizam a apraxia ideatória do vestir.11 Já a chamada
apraxia construtiva corresponde, na realidade, à disfunção executiva e prejuízo visuoconstrutivo, mostrando-
se com dificuldade na execução de representações organizadas (desenhar um relógio, copiar modelos).
Com relação às agnosias, o termo gnosia (do grego gnose) significa reconhecimento e a perda
desta capacidade recebe o nome de agnosia. A agnosia pode ser auditiva (não reconhecimento de sons); cegueira
cortical (não reconhecimento de objetos apresentados visualmente); estereognosia (não reconhecimento
de objetos pelo tato); somatoagnosia (não reconhecimento do próprio corpo em relação ao espaço);
prosopagnosia (não reconhecimento de uma pessoa pela face) e autoprosopagnosia (não reconhecimento
da própria face).11
As afasias correspondem aos distúrbios de processamento da linguagem— compreensão e expressão
verbal, ou escrita—, sendo perceptível a desintegração dos mecanismos que formulam a palavra oral e/
ou escrita, a recepção verbal, auditiva e/ou visual, e a dificuldade de compreensão de ideias-símbolos.11
Na afasia motora (afasia de Broca), a dificuldade é de expressão por meio da fala ou da escrita. Destaca-
se a incapacidade em designar ou nomear objetos, apesar de reconhecê-los em sua função. Na afasia
receptiva, ou sensorial (afasia de Wernicke), a dificuldade é de compreensão da fala e da escrita. Na afasia
global, tanto a compreensão quanto a expressão da linguagem se tornam reduzidas. Na afasia de condução,
há prejuízo na capacidade de repetição de palavras, sendo que, por mais que o paciente consiga ler e falar
razoavelmente, não é capaz de reproduzir frases que lhe são ditas.
Na afasia transcortical, que pode ser sensorial (transtorno importante na compreensão), motora
(importante alteração da expressão verbal), ou mista (com alterações tanto da compreensão quanto da expressão),
a capacidade de repetição se mostra normal ou relativamente normal.11
As afasias podem se acompanhar de disartrias (alterações na articulação da palavra oral ou fala),
palilalia (repetição involuntária das últimas palavras que a própria pessoa pronunciou) e ecolalia (repetição
da última palavra ou frase dita por outra pessoa).
Como sintomas comportamentais, a falta de iniciativa no trabalho, negligência de tarefas comuns e
o abandono de atividades prazerosas costumam ser os primeiros sinais da DA. O indivíduo pode apresentar
depressão, apatia, flutuações no humor, instabilidade emocional, preocupação exacerbada com eventos cotidianos.
No estágio intermediário da doença, são comuns a perambulação, o caminhar incessante e outras
atividades sem propósito. Entretanto, há pessoas que podem ficar sentadas, apáticas, por longos períodos. Nos
estágios mais avançados podem acontecer comportamento agressivo imotivado, agitação, alucinações visuais e
auditivas, sendo também mais perceptíveis as alterações motoras com prejuízo de força, equilíbrio e marcha.9
Transtornos delirantes são comuns na DA, especialmente crenças de perseguição, roubo, ou infidelidade
do parceiro. 9,11 Ressaltam-se ainda os distúrbios do sono e a depressão, que serão discutidos a diante.
O estado confusional agudo pode surgir como intercorrência do quadro clínico de demência, caracterizando-
se por alteração aguda, com oscilações no nível de consciência (períodos de torpor, sonolência e
de agitação), prejuízo da atenção, da organização do pensamento e alterações perceptivas (ilusões e alucinações).
Ele sempre denota disfunção cerebral orgânica aguda que pode decorrer de lesão estrutural (AVC,
encefalite), ou, mais comumente, de alterações sistêmicas, como distúrbios hidroeletrolíticos, metabólicos,
tóxicos, ou infecciosos. Assim, pacientes que já apresentam síndrome demencial, ou seja, que já têm prejuízo
cognitivo, estão em maior risco de desenvolver o estado confusional agudo, como parte da manifestação de
uma doença intercorrente.
A evolução da DA é, na maioria dos casos, insidiosa e lenta, com deterioração progressiva de vários
domínios cognitivos e comprometimento de atividades básicas da vida diária, como higiene pessoal, aumentando
o nível de dependência. Nas fases avançadas podem ocorrer sintomas motores, como mioclonias,
parkinsonismo, disfagia, incontinência esfincteriana e, mais raramente, crises epilépticas. Em média os pacientes
com a DA vivem de 6 a 10 anos após o diagnóstico, porém a sobrevida pode chegar a 20 anos. O óbito
geralmente ocorre por doenças intercorrentes associadas aos déficits neurológicos e ao mau estado geral,
que muitas vezes é acompanhado de desnutrição, desidratação, osteoporose e imobilidade. Causas comuns
são pneumonia aspirativa, infecção do trato urinário com sepse e doenças cardiovasculares.7,12
…………
NEUROINFLAMAÇÃO E DEMÊNCIA DO TIPO ALZHEIMER
Neuroinflamação é a reação inflamatória que ocorre dentro do SNC e envolve principalmente elementos
da resposta imune inata. A micróglia ativada e os astrócitos são as principais células que participam
desta resposta. A DA se acompanha de neuroinflamação. Entretanto, ainda não está claro se, no contexto da
fisiopatologia da doença, o processo inflamatório é a causa, um subproduto ou uma resposta de defesa.20
Principalmente na DA tardia, um conjunto de evidências corrobora o papel dos mediadores inflamatórios
e do sistema imunológico inato.21 Resultados de uma meta-análise contendo 17 estudos epidemiológicos
indicou que medicamentos anti-inflamatórios podem ter um efeito protetor para DA.22 Polimorfismos
do gene APOE parecem modular as respostas do sistema imunológico.20 Idade avançada —principal fator de
risco para o desenvolvimento da DA—se associa à neuroinflamação.21
Segundo a hipótese proposta por Krstic e Knuesel,21 em função do envelhecimento, haveria aumento
na deposição de proteínas no parênquima cerebral. Essas deposições, originadas de vesículas intracelulares
do tipo esferoides, seriam expelidas dos neurônios por uma espécie de brotamento axonal e fagocitadas
pela micróglia e pelos astrócitos. No interior dessas vesículas foram observadas organelas e fragmentos de
APP contendo Aβ. Esse processo poderia refletir uma estratégia neuroprotetora dos neurônios para superar
o acúmulo de proteínas dobradas, danificadas ou aberrantemente clivadas. De acordo com essa sugestão, a
elevação crônica de citocinas pró-inflamatórias— que é uma característica da senescência— poderia acelerar
a formação desses brotamentos axonais.
A inflamação crônica e o estresse celular neuronal durante o envelhecimento também induzem
à hiperfosforilação da proteína tau (responsável pela estabilização das redes de microtúbulo-actina), o que
prejudica o transporte axonal, resultando em inchaços axonais focais, vazamento axonal, perda de contatos
sinápticos e acúmulo concomitante de mitocôndrias e outras organelas (Figura 2). Além disso, o metabolismo
energético perturbado poderia promover mais fosforilação da proteína tau, podendo, consequentemente,
contribuir para a formação de filamentos helicoidais emparelhados, precursores dos conhecidos emaranhados
neurofibrilares, característicos da DA.
Essas propostas estão de acordo com a presença abundante de enzimas de clivagem da APP, de
vários fragmentos Aβ truncados e de diversos fragmentos não-Aβ de APP nas placas senis. Além disso, a microscopia
eletrônica de placas senis humanas revelou abundância de mitocôndrias e outras organelas, assim
como de fragmentos de neurônios degenerados no núcleo da placa.
………
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O texto integral do capítulo é parte do livro Tópicos em Neurociência Clínica. Autora: Elisabete Castelon Konkiewitz. São José dos Campos, SP : Pulso Editorial, 2022. ISBN 978-65-88606-06-3