Canabinóides inibem a neuroinflamação associada à infecção pelo HIV? Perspectivas futuras para o desenvolvimento de drogas neuroprotetoras?-Ana Maria Leonarde, Iris Katherine Zanabria, Elisabete Castelon Konkiewitz

 

 

 

O vírus HIV infecta o Sistema Nervoso Central (SNC) mesmo nas fases iniciais da doença e leva a processos neuroinflamatórios e neurodegenerativos, provavelmente associados aos transtornos neuropsiquiátricos, como os Transtornos Neurocognitivos Associados ao HIV (HAND) e a depressão, freqüentes em pessoas que vivem com o vírus. Proteínas virais, como a gp120 e a Tat, promovem a ativação da micróglia e conseqüente liberação de citocinas pró-inflamatórias que desencadeiam um processo de neuroinflamação crônica no cérebro. Terapias que auxiliassem a combater este processo seriam de grande importância, tanto na sobrevida, como principalmente na melhora da qualidade de vida das pessoas acometidas.

 

Os monócitos que se diferenciaram em macrófagos perivasculares são a origem da maior parte do vírus encontrado no SNC. A teoria do “cavalo de Tróia” explicita que os vírus atravessam a barreira hemato-encafálica através desses macrófagos perivasculares infectados, infectando em seguida a microglia, mas não os neurônios. Mecanismos como stress oxidativo, produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias, e danos diretos provocados por proteinas virais levam à disfunção neuronal, à neurodegeneração e aos sintomas clínicos subseqüentes à encefalite.

 

Micróglia70%   das células do SNC são células gliais e 5-10%    destas são micróglia. v  Micróglia são células originadas dos monócitos e representam os   macrófagos do SNC. v  Sua função é imunomoduladora: v  Respondem a diversas formas de injúria: trauma,   isquemia, inflamação, hipóxia, neurodegeneração  e infecção viral,   ou  bacteriana.

v  Quando ativadas, as células da micróglia mudam a sua forma de   ramificada para amebóide e realizam:

•   Remoção de células mortas através da liberação de fatores citotóxicos.
•   Reparo de células lesadas através da liberação de fatores   neurotróficos
•   Liberação e reação a inúmeras citocinas   (IL-1, IL-6, TNFα  e IFNγ), levando a:
•   Ativação de astrócitos
•   Indução de expressão de molécula de adesão   celular
•   Recrutamento de linfócitos T

 

Citocinas: Moléculas sinalizadoras liberadas pelas   células do sistema imunológico, que alteram funções de outras células,   incluindo as do próprio sistema imunológico.

 

 

Sistema canabinóide, ativação de receptores canabinóides e neuroinflamação

Os receptores canabinóides integram a superfamília dos receptores metabotrópicos acoplados à proteína G, , havendo sido evidenciados os subtipos CB1 e CB2.   Enquanto os receptores CB₁ estão presentes em áreas associadas ao controle motor, resposta emocional, aprendizagem e memória, comportamentos orientados por objetivos, homeostase do organismo e funções cognitivas superiores, sendo responsáveis pela maioria dos efeitos psicotrópicos dos canabinóides, os receptores CB₂ são expressos sobretudo no sistema imunológico periférico e na microglia. Observou-se aumento da expressão de CB₂ em determinados estados patológicos do SNC, como na dor crônica (Costa, J. L. G. P., et al  2011; Mestre L.,2006). A sua ativação resulta na atividade de proteínas G_i que inibem a enzima adenilciclase, ativando a cascata da enzima MAPK (mitogen activated protein ckinase).  (Costa, J. L. G. P., et al  2011).

 

 

Receptores   canabinóides

•   Foram   descobertos dois tipos de receptores canabinóides: CB₁ e CB_2.  

       O D⁹–THC liga-se igualmente em   ambos receptores

•   Os   receptores CB₁ estão localizados no sistema nervoso central (SNC),   em áreas que podem mediar a maioria dos efeitos que afetam as funções   cognitivas, dor e memória de curto prazo (córtex cerebral e hipocampo), controle   e coordenação motora (gânglios da base e cerebelo), hipotermia e hiperfagia (hipotálamo)   .

O ESTRIADO VENTRAL (NÚCLEO   ACCUMBENS) TAMBÉM APRESENTA ELEVADA DENSIDADE, PROVAVELMENTE MEDIANDO OS EFEITOS HEDÔNICOS E REFORÇADORES DOS   CANABINÓIDES.

•   Os   receptores CB₂ (CBR2) estão presentes no sistema nervoso   periférico, com maior   expressão após lesão de nervo periférico (neuroma doloroso).
•   Relacionam-se   com o sistema imunológico, células T, células B, baço, amígdalas e células   microgliais ativadas.
•   CBR2 inibe migração, inibe proliferação da micróglia, reduz síntese de   citocinas, downregulation da expressão de marcadores de superfície
•   Ativação do sistema opióide e aumento do efeito dos agonistas de   receptores mu.

 

 

 

 

 

 

Durante a neuroinflamação ocorre uma mudança dinâmica e complexa no fenótipo de células gliais. As células microgliais retraem seus processos e migram para o sitio da lesão, onde liberam citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina (IL) 1β, o  fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a IL-6, controlando o início e a progressão da resposta imune intracerebral. As células microgliais ativadas expressam o receptor cannabinóide CB2, sendo que o nível de expressão do mesmo é proporcional ao aumento da ativação da microglia. Além disso, a micróglia produz e libera endocanabinóides em uma proporção 20 vezes maior que neurônios e astrócitos, proporção que muda dependendo do subtipo de endocannabinoide e do estímulo recebido. O sistema canabinóide participa na regulação da função microglial e na contenção da neuroinflamação em diferentes níveis: bloqueando a liberação de agentes citotóxicos e de citocinas pró-inflamatórias, favorecendo a migração e regulando a proliferação celular, o que parece  limitar o dano celular.

 

 

 

 

Endocanabinóides (EC): neurotransmissão retrógrada

•   Os EC não   são armazenados em vesículas, sendo imediatamente liberados após a ativação   pós-sináptica para atuarem na modulação dos neurônios pré-sinápticos,   processo este denominado neurotransmissão   retrógrada.
•   Atuam “sob   demanda”: são acionados quando necessário e funcionam para reparar ou   modular a função de outros mediadores.
•   Sua ação   é encerrada com a captação nas terminações pré-sinápticas.
•   ^. Os receptores   canabinóides se encontram inseridos na membrana celular, acoplados às proteínas-G,   primeiras componentes no processo de transdução de sinais, e à enzima adenilato   ciclase (AC).
•   O   aumento do cálcio intracelular é fator desencadeante para que o precursor de   endocanabinóide acoplado à membrana seja sintetizado, clivado e liberado
•   Após   essa interação, há reações em vários componentes intercelulares, que incluem   a inibição da AC, abertura dos canais de potássio, diminuindo a transmissão   dos sinais e fechamento dos canais de cálcio voltagem-dependentes, levando a   um decréscimo na liberação de neurotransmissores

RESULTADO FINAL:

DIMINUIÇÃO DA LIBERAÇÃO DE NT PELO NEURÔNIO   PRÉ-SINÁPTICO

 

 

                                                   Foram identificados três endocanabinóides (EC):

 

                                                  anandamida (N-aracdonil-etanolamina),

 

                                                2-aracdonilglicerol (2-AG) e

 

                                                2-aracdonilgliceril éter,

 

                                            São sintetizados a partir de fosfolipídios de membrana,

 

 

 

Ao infectar o SNC, o vírus HIV libera proteinas virais como a gp120 e a Tat,  elas são responsáveis pelo processo de neuroinflamação e a produção dessas proteínas pelas células microgliais infectadas continua e perpetua o processo. Nos neurônios, a fosforilação das enzimas p38 e JNK, por ação de proteínas virais, leva à apoptose; nos macrófagos, a fosforilação e a ativação de quinases multi-linhagens (MLK) resulta na liberação de citocinas pró-inflamatórias e de outros fatores imunes responsáveis pela neurotoxicidade (Eggert et al, 2010; Louboutin et al, 2010).

Em decorrência da neuroinflamação e da lesão neuronal, a síntese e a liberação de endocanabinóides é elevada, cuja ação é caracterizada pela diminuição da expressão de mediadores inflamátorios e de citocinas pró-inflamatórias; a ativação dos receptores CB2 regula o mRNA IL-12 e IL-23, proteína p40 IL-12 e regula negativamente a produção de citocinas pelas celulas microgliais (Mestre et al, 2006; Corrêa et al, 2007). Foi demonstrado que os receptores canabinóides, quando ativados, diminuem a ativação da microglia, principalmente no hipocampo (Marchalanta, 2008; Filbey et al, 2009).

Os receptores endocanabinóides CB2, quando ativados durante a neuroinflamação, modulam o influxo de cálcio nos receptores de glutamato do tipo NMDA, através de um antagonismo seletivo desses receptores, enquanto que, ao mesmo tempo, aumentam a expressão de receptores GABA. Ambos os mecanismos levam à inibição da micróglia.  (Marchalanta et al, 2008; Croxford, J.L., 2003; Nath et al, 2000).

Os receptores CB2 são sobre-regulados nos macrófagos perivasculares como conseqüência do processo inflamatório desencadeado pelo HIV. Sabe-se que, em indivíduos infectados, a expressão de CB2 é aumentada principalmente nos macrófagos e nas células da glia. A ativação de receptores CB2,  ao interferir com o sistema CXCL12/CXCR4, inibe a migração transendotelial  de linfócitos T primários (Oliveira, Leandro Jorge Nunes de Carvalho 2009; Bonfa, L. et al   2008).

 

Parte dos efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores dos canabinóides é mediada pela indução do antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) na micróglia e nos astrócitos. Esta última observação é de especial interesse porque o IL-1ra limita as ações da IL-1β, uma das citocinas que primeiro responde à inflamação e que pode ter um efeito dual de reparação ou de propagação do dano celular, quando sua produção é excessiva e continuada. Por outro lado, alguns dados apontam para uma ação do sistema canabinóide sobre os mecanismos de imunidade inata e adquirida. Por exemplo, no caso da encefalomielite murina pela infecção com o vírus de Theiler, um fato significativo é o efeito inibitório induzido por agonistas do receptor CB2, assim como pelo endocannabinoide AEA, sobre a produção de citocinas da família da IL-12 nos macrófagos e na micróglia. Este grupo de citocinas heterodiméricas (IL-12, IL-23, IL-27), geradas por células da estirpe mielóide, desenvolve um papel importante na iniciação, desenvolvimento e estabelecimento de respostas de imunidade adquirida, já que interagem de maneira sequencial com linfócitos T virgens, linfócitos Th1 efetores e linfócitos Th1 de memória, favorecendo sua expansão clonal. Alterações na regulação sobre a produção dessa família de citocinas têm sido relacionadas com o desenvolvimento de processos de autoimunidade e de inflamação crônica, como o caso da infecção pelo HIV, da esclerose múltipla, dentre outras patologias (Marchalanta et al, 2008; Croxford, J.L., 2003; Nath et al, 2000; Bonfa, L. et al   2008).

 

Cannabis sativa     A Cannabis sativa (Cs) possui uma longa história na Medicina,   sendo conhecida desde a Antiguidade em várias partes do mundo.   Há relatos que na China, em 2737 a.C., o imperador Shen-Nung a   prescrevia para tratamento de beribéri, malária, gota, reumatismo,   constipação e fadiga.     O conhecimento de seu uso parece ter surgido inicialmente na região do   Himalaia e na Índia.   Foi utilizada na Medicina Tradicional Indiana em indicações similares   às que se observa em muitas descrições atualmente na prática médica, ações   terapêuticas de analgesia e sedação, como relaxante muscular,   anticonvulsivante, estimulante do apetite, antipirético e no tratamento da   desintoxicação pelo álcool e opióides.   Muitos anos depois, em 1799, foi introduzida na Europa quando Napoleão   retornou do Egito com amostras de Cs, despertando o   interesse da comunidade científica pelos seus efeitos sedativos e de alívio   da dor.   Em 1839, o professor e médico inglês William O’Shaughnessy,   trabalhando na Índia, relatou o uso de altas doses de Cs no tratamento   de desordens espásticas e convulsivas, como tétano, hidrofobia, cólera e delirium   tremens no primeiro artigo científico sobre o assunto .   Em 1844, O’Shaughnessy retornou à Inglaterra quando introduziu a Cs na   medicina ocidental e na farmacopéia do Reino Unido e, posteriormente, dos   Estados Unidos, país que a adotou como medicação sedativa, hipnótica e   anticonvulsivante, sob forma de extrato.

Uso terapêutico de canabinóides: perpectivas futuras

Há indícios de que os canabinóides, agindo como agonistas do receptor CB2, poderiam atuar combatendo o processo neuroinflamatório crônico causado pelo vírus HIV, processo este possivelmente associado aos trantornos neuropsiquiátricos, como HAND e depressão que frequentemente acompanham a doença.  No entanto, embora apresente efeitos comprovadamente benéficos, o uso terapêutico de canabinóides ainda  encontra muita resistência, em decorrência principalmente dos efeitos psicotrópicos causados pelos compostos. Os fármacos Marinol (Dronabinol-THC), desenvolvido pelo laboratório Roxane (Columbus – EUA) e Cesamet (Nabilone),  atuam como estimulantes do apetite, durante processos de anorexia em pacientes com síndromes consumptivas graves, como na fase da síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) (Bonfa, L. et al   2008).

Estudos em humanos com drogas seletivas para os receptores CB2 seriam de interesse e necessárias para a investigação do possível benefício clínico para PVHIV nas fases mais iniciais da infecção.

Ana Maria Leonarde e Iris Katherine Zanabria: alunas de graduação do curso de Medicina-FCS-UFGD- XIa turma

Elisabete Castelon Konkiewitz- médica neurologista e psiquiatra, professora adjunta da FCS-UFGD e coordenadora do blog Neurociências em Debate.

 

 

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