Lesão medular traumática – por Stefânia Forner

A lesão medular traumática, ou traumatismo raquimedular – TRM (coluna vertebral e medula espinhal), é uma lesão frequente que resulta em uma síndrome neurológica altamente incapacitante que compromete as principais funções motoras, autonômicas e reflexas levando a inabilidade permanente. A causa mais frequente é o traumatismo, mas também pode ser resultante de tumores, infecção, lesão vascular ou iatrogenicamente. A lesão medular afeta física e psicologicamente não apenas o indivíduo acometido, como também sua família e a sociedade.

O National Spinal Cord Injury Statistical Center (Nscisc, 2013) estima que 273.000 pessoas vivem com lesões medulares apenas nos Estados Unidos, aos quais se somam 12.000 novos casos/ano. Na mesma perspectiva, porém com dados epidemiológicos escassos, o Brasil apresentava em 2003, 250.000 lesados medulares com 9.000 novos casos/ano, de acordo com Meyer e colaboradores (2003). A prevalência mundial é de 236 a 1298/por milhão de habitantes e é mais frequente no sexo masculino, na faixa etária entre 30 e 40 anos de idade, no entanto, a proporção de mulheres afetadas por lesões medulares vem crescendo (Furlan et al., 2013). As lesões medulares traumáticas são resultantes, na sua maioria, de acidentes automobilísticos, quedas de alturas, seguido de eventos violentos e traumatismos esportivos, desse modo, 55-65% dos casos de lesões medulares ocorrem no nível cervical (C1 a C7-T1), resultando em uma mortalidade de 10-15% após o primeiro ano da lesão. Por outro lado, a região torácica (T1-T11), torácica-lombar (T11-T12 até L1-L2) e lombosacral (L2-S5) são responsáveis por 15% das lesões medulares (Sekhon e Fehlings, 2001; Nscisc, 2013).

Ademais, o custo anual para os cuidados de um lesado medular são muito elevados. De acordo com a NSCISC (2013), a média de custo no primeiro ano de vida de um tetraplégico (C1-C4) é de 1.044,197 milhões de dólares americanos e de um paraplégico é de 508.904 dólares, além disso cada ano subsequente à lesão medular tem um custo de 181.328 e 67,415 dólares, respectivamente. Assim, a lesão medular é considerada um problema de saúde pública.

A localização anatômica mais comum de lesão medular, na região cervical, está associada também ao maior índice de complicações, seqüelas e mortalidade em relação aos demais segmentos cervicais (Nscisc, 2013). Assim, tetraplegia incompleta representa 40,6% dos casos nos EUA, seguida por paraplegia incompleta (18,7%), paraplegia completa (18%) e tetraplegia completa (11,6%), sendo que menos de 1% dos pacientes tem recuperaçãoo neurológica completa até o momento de alta hospitalar (Nscisc, 2013).

Dependendo do segmento medular afetado pelo traumatismo e a severidade da lesão, há uma variedade de aspectos que precisam ser compreendidos. Por exemplo, em pacientes paraplégicos (perda total ou parcial dos movimentos das pernas), a falta de coordenação motora das pernas é uma prioridade menos importante a ser considerada que as disfunções autonômicas gastrintestinais, da bexiga urinária (atonia e/ou hiperatividade da bexiga), funções sexuais e disreflexias cardiovasculares, uma vez que estas levam a óbito a maioria dos pacientes. Para pacientes tetraplégicos (perda total ou parcial dos movimentos das pernas e braços), as habilidades de manipulação dos braços e mãos são as mais importantes a considerar, bem como a possibilidade de ventilação pulmonar natural, sem uso de ventiladores mecânicos. Além disso, dores e espasticidade muscular são aspectos relevantes em praticamente todos os pacientes com trauma raquimedular.

Apesar dos cuidados médicos e de reabilitação, muitos lesados medulares apresentam déficits neurológicos e motores permanentes, assim, o estudo acerca dos acontecimentos oriundos do trauma medular é relevante para a melhora, não apenas do aspecto locomotor dos lesados, mas também das comorbidades que afetam essas pessoas – como, por exemplo, a dor.

 

Histórico da lesão medular

O primeiro registro documentado de lesão medular é de um papiro de 2500 a.C. adquirido pelo egiptologista Edwin Smith, em 1862, e traduzido por James Henry Breasted em 1930, no qual relata-se que a lesão medular é “um mal a não ser tratado” (Van Middendorp et al., 2010). Esse dogma, infelizmente, permaneceu até o final do século XIX quando iniciaram-se os primeiros experimentos em animais para compreender os eventos fisiopatológicos envolvidos após um trauma na medula espinhal.

O primeiro relato experimental foi de Schmaus, em 1890, que observou degeneração e cavitação nas medulas espinhais de coelhos após lesões medulares, e, em 1900, Bikeles confirmou os mesmos relatos. Kirchgasses e Scagliosi (1897 e 1898, respectivamente) relataram que danos na medula espinhal causavam degeneração da mielina, hemorragia intra-parenquimal e morte celular no dorso anterior da medula espinhal (Yeo, 1976) .

Em 1907 Stcherbak desenvolveu um método de lesão medular em coelhos por vibração intensiva e descreveu a presença de necrose na substância cinzenta seguida pelo trauma. Em 1919, Ayer desenvolveu um método de paraplegia por injeção de parafina direto na medula espinhal de gatos e não observou danos histológicos. Hemorragia extensa rostro-caudal na substância cinzenta a partir do sítio da lesão e edema da substância branca foram relatados tanto pelos experimentos de Roussy, em 1920, quanto McVeigh e Thompson, em 1923. Ao final da década de 1920, Ferraro observou em coelhos que após o trauma medular havia um edema acentuado dos axônios na primeira hora do trauma, alterações da mielina dentre as primeiras 12 horas e degeneração da substância branca com início de um processo de gliose já em 4 dias após a lesão medular (Yeo, 1976).

Ao longo dos anos, desse modo, houve um esforço da comunidade científica que estuda lesão medular, em padronizar modelos para melhor compreender os processos fisiopatológicos envolvidos após o trauma da medula. Assim, Alfred R. Allen, em 1911, desenvolveu o primeiro aparato de contusão da medula, aparelho o qual derrubava um peso específico e calibrado perpendicular à região torácica de cachorros. Atualmente, há vários modelos de contusão: Ohio State University (OSU) impactor; Multicenter Animal Spinal Cord Injury Study (MASCIS) Impactor; NYU Weight-Drop Device (Dunham e Floyd, 2011). No entanto, em 1971 Tator desenvolveu o modelo de clipe vascular para estudar lesões medulares em macacos e roedores através da compressão medular. Modelos de transecção total da medula, apesar de existirem, são pouco utilizados por não mimetizarem o que geralmente ocorre em humanos e, dessa forma, não possibilitam a translacionalidade dos estudos. Por outro lado, hemisecção da medula espinhal tem sido um modelo utilizado para facilitar a compreensão de eventos moleculares, principalmente regeneração axonal, que ocorrem após o trauma (Willis, 2002). Em 2001, Vanicky desenvolveu um modelo de compressão medular por catéter de embolectomia Fogarty 2-F, modelo que utilizamos nesta referida tese com algumas modificações (Vanicky et al., 2001).

É importante ressaltar que a utilização da experimentação animal e o desenvolvimento de modelos e técnicas de estudo para a compreensão de eventos que ocorrem após o trauma resultou em uma ampla literatura acerca do assunto, além de facilitar a translacionalidade para estudos clínicos de fármacos e técnicas cirúrgicas.

 

 Figura 1. Estruturas da medula espinhal.

 

Fisiopatologia da lesão medular traumática

Uma vez que o trauma medular acontece, uma sequência de eventos fisiopatológicos ocorre gerando danos neurológicos. Esses danos são resultados de dois eventos distintos: a lesão mecânica primária e a lesão endógena secundária.

 

Lesão primária

A lesão mecânica primária é o resultado direto do impacto somado à compressão da medula espinhal que resulta em dano axonal. Essa lesão pode ocorrer por fraturas de deslocamento que resultam em fragmentos ósseos que comprimem a medula por uma hiperextensão e/ou cisalhamento da medula espinhal e/ou do seu suprimento sanguíneo. A lesão mecânica primária ainda pode ser resultado de uma transecção ou laceração da medula espinhal por deslocamento severo ou feridas penetrantes, levando à secção parcial ou total da medula.

Lesão secundária

Após o trauma inicial, inicia-se um processo endógeno chamado de lesão endógena secundária. O processo foi descrito pela primeira vez por Alfred R. Allen, em 1911. Esse processo ocorre como resultado da ruptura tecidual com uma hemorragia na substância cinzenta e, por conseguinte, acontece um aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica, apoptose glial e neuronal, além de uma complexa resposta neuroinflamatória que persiste por meses ou anos após o trauma inicial (Dumont et al., 2001; Schwartz e Fehlings, 2002; Profyris et al., 2004; Fleming et al., 2006; Donnelly e Popovich, 2008). Os eventos envolvidos durante essa fase fazem com que a sobrevivência neuronal seja escassa e a recuperação funcional prejudicada. Ademais, é durante esse momento da lesão que o ambiente celular torna-se inóspito para a regeneração e remielinização (Mcdonald e Sadowsky, 2002; Vawda e Fehlings, 2013; Dasari et al., 2014). O processo da lesão secundária é dividido em sub-fases: imediata, aguda, subaguda, intermediária e crônica (Figura 2).

 

• Fase imediata

            A fase imediata se refere, aproximadamente, as primeiras duas horas após o trauma e resulta em uma morte neuronal e glial acompanhada de choque medular e consequente perda funcional motora no nível da lesão e abaixo (Ditunno et al., 2004; Norenberg et al., 2004; Boland et al., 2011). O trauma medular está associado ainda à liberação excessiva de glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do SNC, que, especialmente no ambiente hipóxico da medula lesionada, leva ao estímulo exagerado dos receptores glutamatérgicos ionotrópicos, resultando na morte celular por excitotoxicidade. As células da glia também são atingidas, sendo os oligodendrócitos os mais prejudicados, uma vez que apresentam maior permeabilidade ao cálcio e sofrem sensibilização por ciclooxigenase-2, resultando em morte excitotóxica (Profyris et al., 2004; Carlson et al., 2010; Gerardo-Nava et al., 2013; Wang et al., 2013). Ocorre, ainda, o aparecimento de pontos hemorrágicos distantes do sítio da lesão original como resultado da perda de integridade estrutural dos capilares sanguíneos e há o aumento da expressão do fator de necrose tumoral- alfa (TNF- α) e interleucina-1β (IL-1β) (Donnelly e Popovich, 2008; David e Kroner, 2011).

 

• Fase aguda

O primeiro momento da fase aguda ocorre entre 2 e 48 horas após o trauma medular inicial. Nesse momento, as petéquias aumentam em número e se unem formando uma volumosa área hemorrágica, resultando em uma isquemia (Tator e Fehlings, 1991). Este fenômeno é particularmente importante uma vez que a hemoglobina liberada é tóxica às células do SNC, expandindo o volume de tecido neural destruído (Regan e Guo, 1998; Gerzanich et al., 2009). Relacionado a estes eventos, ocorre o infarto tecidual que propaga a necrose do tecido nervoso e é intensificado por mecanismos como a trombose e o choque neurogênico.

A isquemia e o processo hemorrágico estão relacionados a permeabilidade da barreira hematoencefálica/hematoespinhal, uma vez que a lesão medular causa uma interrupção nessas barreiras, atingindo uma interrupção máxima 2 horas após o trauma e retornando a níveis fisiológicos 2 semanas depois do trauma inicial (Figley et al., 2014).

Dentre as primeiras 24 horas após o trauma inicial, ocorre um processo chamado choque medular, ou seja, a ausência de reflexos espinhais caudais. O choque medular é diferente do choque neurogênico, já que esse representa uma condição em que o paciente apresenta hipotensão e bradicardia devido a perda da resistência vascular periférica, enquanto aquele está relacionado a interrupção das funções neurais distal à lesão, incluindo reflexo, sensibilidade e força motora (Ditunno et al., 2004).

Além disso, a interrupção das barreiras hematoencefálicas e hematoespinhal permite a infiltração de células do sistema imune para o SNC, tais como células T, neutrófilos e monócitos. As micróglias residentes continuam a proliferar e se ativam durante a fase aguda, resultando na liberação acentuada de quimiocinas e citocinas (Donnelly e Popovich, 2008; Tzekou e Fehlings, 2014). Dessa forma, durante as primeiras 24 horas após o trauma medular, os neutrófilos chegam ao sítio da lesão e há liberação de citocinas, MMPs, mieloperoxidase e espécies reativas de oxigênio (Fleming et al., 2006; Donnelly e Popovich, 2008). Assim, em 48 horas ocorre uma migração de monócitos e os neutrófilos já não são mais recrutados. Já em 72 horas, ocorre uma expansão da lesão secundária, uma vez que os monócitos iniciam sua diferenciação para macrófagos e há liberação de glutamato, TNF-α, IL-1β, IL-6 e prostanóides (Leskovar et al., 2000; Schwab et al., 2000).

Depois da primeira semana após a lesão medular inicial, ocorre uma redução de macrófagos, porém a ativação de microglia persiste por semanas (Donnelly e Popovich, 2008). O resultado final dos eventos da fase aguda é a morte celular por apoptose e a desmielinização( Yu et al., 2009).

Entre os primeiros dois dias e duas semanas da lesão medular traumatica os astrócitos tornam-se hipertróficos e proliferativos e inicia-se a formação da “cicatriz glial”, a qual é responsável por uma barreira física e química para a regeneração da medula espinhal (Karimi-Abdolrezaee et al., 2010; Karimi-Abdolrezaee et al., 2012; Young, 2014).

 

• Fase intermediária

            A fase intermediária inicia entre a segunda e terceira semana após o trauma e tem duração aproximada de 6 meses. Durante esse momento a reação de gliose continua até a cicatriz glial se formar por completo. A cicatrização glial é um fator crucial na recuperação de lesões no SNC, pois a eliminação do contingente de astrócitos reativos leva ao aumento do tamanho da lesão e a uma perda exagerada de macromoléculas através da barreira hematoencefálica que se encontra comprometida (Faulkner et al., 2004; Myer et al., 2006). Por conta disso, as falhas na regeneração axonal devem-se a produção de moléculas inibitórias pelos astrócitos a partir da cicatriz glial (Fitch e Silver, 2008). A contribuição dos astrócitos na ausência de regeneração no SNC deve-se a: (1) falha em proporcionar um substrato celular apropriado para o crescimento axonal; (2) ausência de fatores apropriados que suportem o crescimento axonal; (3) produção de moléculas que inibem o alongamento axonal, como os proteoglicanos (Jones, Margolis, et al., 2003; Jones, Sajed, et al., 2003). Além dos astrócitos, a mielina do SNC também produz a glicoproteína associada à mielina (MAG), a Nogo-A e a glicoproteína da mielina de oligodendrócitos (Omgp), substâncias capazes de inibir o crescimento de axônios, pois estão localizadas na porção interna da bainha de mielina, fazendo contato direto com os axônios (Wang et al., 2002; Schweigreiter e Bandtlow, 2006; Fitch e Silver, 2008).

 

• Fase crônica

Uma lesão medular é considerada crônica a partir do sexto mês do trauma inicial. Durante esse momento a cicatriz glial e os cistos/cavidades na medula espinhal já estão desenvolvidos e estabelecidos. Os cistos são resultados dos restos de tecido neural e representam uma barreira física que impede a regeneração axonal. Nesse momento a degeneração walleriana (retração axonal) continua e pode durar anos até que os corpos celulares e os restos de axônios sejam totalmente removidos do sítio da lesão (Fleming et al., 2006; Kramer et al., 2013).

 

 

Figura 2. Eventos fisiopatologicos após a lesão medular traumática. Os eventos estão divididos em fase imediata (2 horas), aguda (2 a 48 horas), subaguda (48 horas a 14 dias), intermediária (14 dias a 6 meses) e crônica (a partir de 6 meses). Adaptado de Siddiqui et al, 2014.

 

 

Intervenção clínica

Antigamente quando ocorria um trauma na medula o paciente era apenas imobilizado no hospital até poder receber alta. No entanto, hoje os avanços da medicina melhoraram significativamente o tratamento dos pacientes com lesão medular e resultaram em uma melhora na qualidade de vida.

Assim, quando ocorre o trauma na medula espinhal, a avaliação e cuidado iniciam na cena do trauma. A fase inicial do atendimento é crítica e primordial para o resultado final. (Van Der Velden et al., 2008). A adesão aos protocolos do ATLS (Advanced Trauma Life Support) é importante para otimizar o resultado do atendimento dos pacientes traumatizados, porém desvios destes protocolos costumam ocorrer.

A intervenção clínica atual se restringe, essencialmente, na estabilização da coluna vertebral, restauração do alinhamento, descompressão da medula espinhal e no uso de doses elevadas de fármacos da classe dos glicocorticóideis, tais como metilprednisolona, administrada até oito horas após o trauma (Thuret et al., 2006; Abul-Kasim et al., 2010). A metilprednisolona tem a capacidade de atenuar a resposta neuroinflamatória que se instala imediatamente após a lesão, reduzir a peroxidação lipídica e preservar a integridade das estruturas neuronais. Porém, alguns estudos clínicos questionam a eficácia do tratamento com o corticóide, intensificando desta forma, a busca por abordagens terapêuticas mais eficazes (Wilson e Fehlings, 2011; Fehlings et al., 2014). Há, ainda, abordagens que buscam restituir ou substituir funções perdidas por meio de transplantes celulares variados (Giszter, 2008; Vawda e Fehlings, 2013).

No entanto, nas últimas décadas os avanços no entendimento da fisiopatologia do trauma raquimedular têm conduzido a diversos estudos clínicos de fase I e II, entre eles, estuda-se a eficácia do tratamento com metilprednisolona, aminoesteróides (mesilato de tirilazade; antioxidante desenvolvido para prevenir a peroxidação lipídica sem ativar receptores glicocorticóides), gangliosídio GM1 (Sygen), hormônio liberador de tirotropina, gaciclidina (GK-11, um antagonista de receptores NMDA), naloxona (antagonista opióide), nimodipina (bloqueador de canais de cálcio do tipo L). Entretanto, estes estudos clínicos não obtiveram resultados signicativos em relação a melhora da lesão medular. Vários outros estudos básicos e clínicos estão explorando intervenções tais como a descompressão cirúrgica precoce, estimulação elétrica de campo, estratégias de neuroproteção como riluzole e minociclina, inativação de inibição de mielina, bloqueando a expressão/atividade de Nogo e Rho, e o transplante de vários substratos celulares na medula espinhal lesada (Giszter, 2008; Wilson et al., 2013; Wu et al., 2014). Neste sentido, as pesquisas dedicadas à lesão medular traumática têm se voltado a estratégias que visam o controle da excitotoxicidade e da inflamação, a inibição de apoptose celular, o reparo da desmielinização, a regeneração axonal e restauração da sua condutibilidade e conectividade, a minimização das disfunções autonômicas, além da restauração de coordenação motora ou o alívio de comorbidades que afetam os lesados medulares (Thuret et al., 2006; Samadikuchaksaraei, 2007).

 

 

Figura 3. Níveis da lesão medular e sistemas afetados.

Stefânia Forner

Farmacêutica, Mestre e Doutoranda em Farmacologia/UFSC

 

 

 

 

 

Referências

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