Dependência de Álcool – por Ariadne Belavenutti Magrinelli. In: “Tópicos em Neurociência Clínica”-Elisabete Castelon Konkiewitz-editora UFGD-2009

1. INTRODUÇÃO

O vício, do ponto de vista farmacológico, pode ser definido por processos como tolerância, sensibilização, dependência e abstinência. Tolerância refere-se a um progressivo enfraquecimento do efeito de determinada droga após exposição repetida, o que pode contribuir para um aumento da ingestão à medida que o vício prossegue. Sensibilização, ou tolerância reversa, refere-se à circunstância oposta, na qual a administração repetida da mesma dose de droga evoca um efeito ainda mais forte. Dependência é definida como a necessidade de exposição contínua à droga para evitar uma síndrome de abstinência, que é caracterizada por distúrbios físicos ou motivacionais quando a mesma é retirada. Esses processos são causados, provavelmente, por adaptações moleculares e celulares em regiões específicas do cérebro em resposta à exposição repetida à droga.

As drogas de abuso são únicas em relação as suas propriedades reforçadoras, ou seja, respostas de busca aumentada e constante. Inicialmente, a maioria dessas drogas funcionam como reforçadores positivos (ex. euforia), mas a exposição de longo prazo a drogas reforçadoras pode levar ao vício, que é caracterizado por um aumento tanto na freqüência como na quantidade de uso de droga e por intensa ânsia por consumi-la durante a abstinência, apesar das graves conseqüências adversas.⁷

2. ASPECTOS NEUROBIOLÓGICOS DO ETANOL

O etanol age em muitos níveis do neuroeixo. Embora não pareçam existir receptores específicos para o etanol, ele age diretamente com proteínas de membrana de vários sistemas neurotransmissores, e grande parte de suas ações depende de facilitação em receptores inibitórios para o ácido y-aminobutírico e de inibição de receptores excitatórios de glutamato.³

2. 1 Transmissão Glutamatérgica

O glutamato é o principal transmissor excitatório do SNC, sendo as suas respostas mediadas por vários subtipos de receptores, classificados como ionotrópicos (RI) ou metabotrópicos (RM), dependendo da via de transdução envolvida. Os RI (AMPA, kainato ou NMDA) são canais iônicos de membrana, permeáveis aos cátions quando ativados, enquanto os RM (RM1 _ RM8) estão relacionados à via de segundos mensageiros, que regulam a atividade dos canais iônicos de membrana e outros processos celulares.

Uma função importante dos receptores do glutamato é a propriedade deles desenvolverem excitotoxicidade, que está relacionada à degeneração de neurônios em regiões específicas do SNC (sistema nervoso central), como, por exemplo, o hipocampo, o córtex e o estriado.

A ativação dos RI, RM e despolarização de K⁺ aumentam o Ca²⁺ (cálcio), intracelular utilizando várias vias, e a administração aguda de etanol altera essa resposta, de maneira dose-dependente. Os componentes da via de sinalização do Ca²⁺, sensíveis ao etanol, estão localizados nos neurônios de Purkinje; o etanol produz um efeito máximo na dose de 33 mM sobre os receptores AMPA e a ativação do RM é altamente sensível ao etanol agudo. Entretanto, a sensibilidade ao etanol, relacionada à transmissão glutamatérgica, é provavelmente dependente do subtipo de receptor do glutamato, visto que os sinais de Ca²⁺ relacionados à ativação dos RI e RM variam na sensibilidade e na resposta ao etanol.

Por outro lado, o receptor NMDA é o principal canal envolvido na morte neuronal devido ao aumento da permeabilidade do canal de Ca²⁺ que está associado a esse receptor e, possivelmente, desempenha uma função importante na neurotoxicidade observada no abuso de álcool. Esse receptor é sensível à inibição pela administração aguda de etanol, esse efeito parece estar relacionado à inibição de influxo de Ca²⁺ por meio dos canais iônicos, acoplados a esse tipo de receptor.

Ao contrário da administração aguda, o uso de etanol crônico parece induzir um aumento adaptativo na função do receptor NMDA, com o aumento do número de receptores do glutamato, mas nenhuma mudança na sua afinidade.²

2. 2 Transmissão Gabaérgica

O ácido g-aminobutírico (GABA) é um neurotransmissor inibitório no SNC, sendo que sua ação se deve à ativação de, pelo menos, duas classes de receptores denominados de GABA_A e GABA_B.  O receptor ionóforo GABA_A é o mais distribuído no SNC e sua ativação causa a abertura dos canais de CL- (cloreto), que estão associados a esse receptor, hiperpolarizando, conseqüentemente, a membrana e produzindo um potencial pós-sináptico inibitório.

Há evidências de que a dependência ao etanol causa alterações na expressão do gene da subunidade do receptor GABA_A. As alterações na expressão dos genes das subunidades do receptor GABA_A podem resultar em populações de receptores com propriedades, relacionadas à fosforilação, diferentes daquelas do estado de não-dependência ao etanol.

Quando ocorre o consumo de etanol, por longo tempo, é produzida tanto a dependência quanto a tolerância a esses efeitos, as quais podem estar relacionadas a uma diminuição da atividade dos receptores GABA_A.²

2. 3 Transmissão Dopaminérgica

A dopamina é um importante neurotransmissor do SNC, estando presente em grande proporção no corpo estriado, uma parte do sistema motor extrapiramidal, relacionada à coordenação do movimento, e em algumas partes do sistema límbico.

Com base na hipótese de que drogas de abuso aumentam a atividade locomotora, por meio de mecanismos que estão relacionados ao reforço (via da dopamina mesolímbica), vários estudos foram desenvolvidos para investigar os efeitos do etanol sobre a via de recompensa. Basicamente, o principal sistema envolvido na via de recompensa é o sistema dopaminérgico mesocorticolímbico – corpos celulares localizados na área tegumental ventral, com projeções no núcleo accumbens (Nacc), no tubérculo olfatório, no córtex frontal, na amígdala e na área septal. Dentre essas estruturas, as que projetam ao Nacc formam o núcleo central do sistema de recompensa. Sabe-se, portanto, que o álcool estimula esse sistema atuando sobre o sistema nervoso dopaminérgico central e que a dopamina está envolvida na mediação da estimulação locomotora induzida por essa droga. Sendo que baixas doses de etanol induzem uma hiperatvidade de receptores D2 da dopamina.²

As ações do etanol sobre o sistema dopaminérgico parecem ativar indiretamente vias serotoninérgicas.⁹

As drogas agem em mecanismos separados (Bloqueio da re-captação e estimulação da liberação de dopamina) e em vários locais, para aumento da dopamina.

As drogas de abuso causam um “curto circuito” no sistema de recompensa cerebral inundando o núcleo acumbens com dopamina.

 

 

 

 

2. 4 Outros Mecanismos de Ação

Estudos que avaliam funções cognitivas associam a ingestão crônica de etanol com a redução na concentração cerebral de acetilcolina, causada por degeneração do tecido cerebral.

A exposição crônica ao etanol pode resultar em uma modificação na estrutura da proteína G estimulatória (Gs) ou alterar as interações entre as subunidades da proteína G. Essas alterações interferem na estimulação da adenilato ciclase e na produção de AMPc, e parecem estar relacionadas ao desenvolvimento da tolerância ao álcool.⁹

 5 Papel dos Receptores Canabinóides na Dependência do Álcool

Álcool e canabinóides compartilham grande parte de seus efeitos, promovendo sensação de euforia e relaxamento em baixas doses, e em doses mais elevadas podem causar prejuízos motores e cognitivos como também hipotermia. Acredita-se que as duas drogas agem de maneira inespecífica alterando a fluidez de membrana neuronais.

Existem receptores específicos que medeiam os efeitos dos endocanabinóides, e eles são classificados em CB1 (centrais) que encontram-se amplamente distribuídos pelo encéfalo; e em CB2 (periféricos), presentes em células do sistema imune.

Com relação aos efeitos do álcool em receptores CB1, sabe-se que o consumo ou tratamento crônico diminui a expressão desses receptores em diversas áreas cerebrais, além de prejudicar a transdução do sinal por diminuir a afinidade desse receptor a sua proteína G. Sugere-se que o sistema endocanabinóide modula os efeitos do etanol no sistema de recompensa cerebral, sendo que o bloqueio do receptor CB1 reduz o consumo e a preferência ao álcool, além de inibir a liberação de dopamina no núcleo accumbens promovida pela administração de etanol e relacionada com a sensação de prazer promovida pela droga.⁴

3. EFEITOS AGUDOS DO ÁLCOOL

O abusador de álcool, durante o período de intoxicação, tende a apresentar um estado de confusão mental e diminuição do nível de atenção, bem como déficits na maioria das áreas cognitivas. Também há uma influência negativa nas funções executivas, tarefas de reconhecimento espacial e prejuízo na capacidade de retenção com lembrança tardia.⁵

4. EFEITOS CRÔNICOS DO ÁLCOOL

Os principais déficits cognitivos encontrados nos dependentes do álcool são aqueles relacionados com os problemas de memória, aprendizagem, abstração, resolução de problemas, análise e síntese viso-espacial, velocidade psicomotora, velocidade do processamento de informações e eficiência cognitiva.

Indivíduos que fazem uso crônico do álcool, porém assintomáticos do ponto de vista neurológico, podem apresentar disfunções em áreas pré-frontais do cérebro, implicando em déficits neuropsicológicos em fluência verbal (linguagem expressiva) e no controle inibitório (dificuldade de suprimir respostas habituais e automáticas em favor de um comportamento competitivo mais elaborado). Tais problemas parecem estar relacionados a alterações nas funções executivas e também na memória operativa.

Alterações no córtex pré-frontal, especificamente no córtex órbito-frontal, são observadas mesmo após meses de abstinência ao álcool e, provavelmente, estão relacionadas a problemas duradouros na atividade gabaérgica e serotoninérgica desta região, que influenciam a tomada de decisões, controle inibitório e o comportamento de buscar novamente o álcool, mantendo o processo de dependência da substância.

Nos exames de neuroimagem, dependentes de álcool que se mantêm em abstinência tendem a demonstrar recuperação em determinadas áreas do cérebro e de algumas funções neuropsicológicas.⁵

A memória em indivíduos com a síndrome da dependência alcoólica, freqüentemente se apresenta prejudicada. Mas assim como as outras funções cognitivas, tende a melhorar já nas primeiras semanas de abstinência. Entretanto, isto pode ser diferente, e pode ocorrer um estabelecimento permanente destes déficits. Este é o caso, quando se instala a Síndrome de Korsakoff, caracterizada por perdas significativas na memória anterógada, isto é, inabilidade em lembrar novas informações por mais de alguns segundos, assim como uma deficiência na abstração e na capacidade de resolução de problemas. Esta síndrome esta relacionada a deficiência em uma enzima que metaboliza a tiamina em pacientes alcoólicos. Outra patologia que também é resultado de um uso prolongado de álcool é a demência alcoólica. Estes pacientes apresentam comprometimento na realização de testes neuropsicológicos e há evidências, através de exames de tomografia computadorizada, que existe uma retração cortical. A reversão desta retração cortical pode ocorrer durante um período longo de abstinência, o que sugere que a perda neuronal não é o único fator responsável pela atrofia cerebral alcoólica.⁸

4.1 Efeitos do Álcool sobre as Células de Purkinje do Cerebelo

As células de Purkinje pertencem filogeneticamente ao neocórtex cerebelar, caracterizado por três camadas: molecular, Purkinje e granular. A célula de Purkinje é o elemento dominante do processo de informação cerebelar. A ingestão crônica de álcool leva a doenças sociais e degenerativas de importância, promovendo alterações nessas células, mesmo em baixas concentrações.  Essa toxicidade pode ser devido ao fato da entrada do etanol no sistema nervoso ser livre, ou seja, não há limite para a passagem do álcool pela barreira hematoencefálica devido à sua alta lipossolubilidade. Logo após a sua ingestão a concentração de etanol no cérebro quase se iguala à da concentração sanguínea.

Na intoxicação aguda com ingestão excessiva ocorrem sinais de depressão no SNC com deterioração das funções vestibular e cerebelar com surgimento de sintomas como ataxia severa e nistagmo. Na intoxicação crônica podem ocorrer complicações como a da síndrome de Wernick- Korsakoff, que é uma doença aguda, desmielinizante, de alta incidência em etilistas crônicos, ou ainda degeneração cerebelar com perda das células de Purkinje. Acredita-se que o etanol tenha uma ação neurotóxica direta, causando atrofia cerebral e síndrome amnésica.

No consumo crônico e excessivo, porém intermitente, há uma queda no metabolismo pela ausência (fase de abstinência) desta droga rica em energia, contribuindo para a toxicidade orgânica assim como para deficiências nutricionais que podem acompanhá-la. A dose, o grau e a duração do consumo determinam os sintomas da síndrome de abstinência.

No consumo crônico e continuado de álcool em altas doses por um longo período ocorre tolerância e dependência física, processo complexo que inclui alterações degenerativas do SNC devido a neurotoxicidade,¹

5. DEPENDÊNCIA E ABSTINÊNCIA DE ETANOL

O termo ressaca refere-se a cefaléia, náusea, vômitos, mal-estar, nervosismo, tremores e sudorese que podem ocorrer em qualquer pessoa após ingestão alcoólica breve porém excessiva. Ressaca não implica dependência de etanol, mas abstinência de etanol implica efetivamente dependência e compreende vários transtornos.

Tremor, o mais comum dos sintomas de abstinência, aparece geralmente pela manhã após vários dias de ingestão alcoólica. É em geral prontamente aliviado pelo etanol, mas, se o indivíduo não puder continuar a beber, o tremor torna-se mais intenso com outros sintomas associados.

Distúrbios preceptivos variáveis podem ocorrer em pacientes dependentes de etanol e incluem pesadelos, ilusões e alucinações, predominantemente visuais. Convulsões também têm sido considerada um fenômeno de abstinência, ocorrendo geralmente dentro de 48 horas após o último drinque em pessoas que abusaram de etanol cronicamente.

Os sintomas tipicamente se iniciam e terminam abruptamente, durando de algumas horas a uns poucos dias. Pode haver períodos alternados de confusão mental e lucidez. A base fisiopatológica da abstinência de etanol é provavelmente uma combinação de supra-regulação dos receptores de glutamato e sub-regulação dos receptores de ácido y-aminobutírico. A excitotoxicidade neuronal durante abstinência poderia então preparar o terreno para um padrão de disparo de episódios de abstinência repetidos, incluindo um limiar convulsivo mais baixo.³

6. SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA DO ÁLCOOL (SAA)

Os sintomas da SAA estão diretamente relacionados ao desenvolvimento da neuroadaptação do SNC à exposição crônica ao etanol.⁹ Começa após 6 a 24 horas de abstinência absoluta ou relativa, com ansiedade, inquietação, irritabilidade, disforia, insônia, tremor e aumentos da freqüência cardíaca, da pressão arterial, da transpiração e da temperatura corporal. No segundo ou terceiro dia, sobrevêm alucinações, desorientação têmporo-espacial, confusão mental, idéias delirantes, agitação, taquicardia, sudorese e hipertermia, carcaterizando o delirium tremens (DT), que geralmente melhore após 3-4 dias. O DT pode levar a distúrbio eletrolítico grave e, ás vezes, colapso cardiocirculatório fatal. Admite-se que a hipomagnesia, hipocapnia e alcalose estejam implicadas na patogênse da síndrome de abstinência.⁶

Com relação às monoaminas, os sintomas da SAA estão ligados, principalmente, à alteração dos níveis de liberação de noradrenalina e dopamina. Alguns trabalhos demonstram que a hiperestimulação adrenérgica, deve-se a uma redução da atividade de adrenoceptores inibitórios pré-sinápticos do subtipo a2, um fenômeno conhecido como down-regulation. Esses receptores controlam, por retroalimentação, a liberação de monoaminas na fenda sináptica. Se não funcionam, a liberação é excessiva.

O consumo crônico de bebidas alcoólicas provoca um aumento na densidade dos receptores NMDA. Na retirada da droga, em conseqüência desse aumento, ocorre uma resposta aumentada ao neurotransmissor fisiologicamente liberado. Acontece, então, uma hiperatividade de receptores NMDA glutamatérgicos, responsáveis pelo aparecimento das crises convulsivas características do período de abstinência e possivelmente também pela morte neuronal.

O aumento de excitabilidade do SNC deve-se, também, à hipoatividade gabaérgica. No período de abstinência do álcool, o GABAA deixa de exercer sua atividade inibitória. A redução parece ocorrer mais em nível funcional, uma vez que, diferentemente do que ocorre com os receptores NMDA, não há evidências de alteração no número de receptores GABAA durante a exposição crônica ao álcool.⁹

BIBLIOGRAFIA

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Dependência de Álcool – por Ariadne Belavenutti Magrinelli – extraído do livro “Tópicos em Neurociência Clínica” – Elisabete Castelon Konkiewitz – editora UFGD – 2009