Entre neurônios e sistema imunológico: o que a ciência tem para nos dizer? – por Beatriz Nardoque e Brenda Arnold

 

 

Resenha do artigo – PICKERING, M.; CUMISKEY, D.; O’CONNOR J. J. Actions of TNF-α on glutamatergic synaptic transmission in the central nervous system. Exp Physiol, v. 90, p. 663-670, Jun 2005

“Na vida, nada deve ser temido, apenas compreendido”. Com essa frase, Marie Curie, conhecida na história por suas contribuições nos ramos de física e química, sintetiza o verdadeiro sentimento das ciências. O desconhecido deve ser embraçado de forma a evoluir o ser humano em sua intelectualidade e lhe permitir sua auto compreensão assim como o entendimento do universo ao seu redor. Eis, pois, um caminho inesgotável de pesquisas e novas descobertas, mudando-se as verdades constantemente. Assim também funciona nos ramos da saúde. Sabe-se, hoje, uma gota de água de todo um oceano, e a cada novo conhecimento produzido, aprimora-se a forma como se vê o corpo humano, seus mecanismos, suas magnitudes e limitações e, sobretudo, sua complexidade.

Dessa forma, o artigo apresenta-se trazendo novos conceitos no que diz respeito aos sistemas imune e nervoso central. Atualmente, é evidente que os neurônios expressam números incomuns de diferentes moléculas que pensava-se originalmente pertencerem apenas ao sistema imune¹. Tal crença, a da independência entre os sistemas imune e nervoso central, construiu-se majoritariamente em torno da barreira hematoencefálica, formulando-se que, devido à sua permeabilidade altamente seletiva, moléculas imunes seriam incapazes de entrar em contato com o sistema nervoso central. Durante as últimas décadas essa hipótese foi derrubada, revelando as variadas relações entre os dois sistemas, o que pode refletir novas funções neuronais para moléculas imunes no cérebro, e vice-versa¹.

O artigo de Pickering, Cumiskey e O’Connor trouxe em foco uma molécula particular do sistema imune: o TNF-α. O Fator de Necrose Tumoral, TNF-α, é uma citocina pró-inflamatória que pode ser sintetizada e liberada rapidamente no cérebro por astrócitos, micróglia e alguns neurônios. Além disso, trata-se de uma molécula cujos receptores estão expressos tanto em neurônios quanto em células da glia em todo o sistema nervoso central, possuindo ação tanto neuroprotetora quanto neurotóxica, simultaneamente ao papel de facilitadora na excitotoxicidade do glutamato.

O glutamato é reconhecido como o transmissor mais importante para a função normal do cérebro. Quase todos os neurônios excitatórios no sistema nervoso central são glutamatérgicos². Esse neurotransmissor desempenha um papel especialmente importante na neurologia clínica visto que, quando em concentrações elevadas em meio extracelular, devido a uma lesão neural, são tóxicos para os neurônios²

 

 

 

Figura 1 – diagrama evidenciando alguns dos principais mecanimos da sinapse glutamatérgica. O AMPA é o primeiro a responder à ação do glutamato liberado na sinapse. A ligação entre os dois resulta em abertura de canais para sódio e potássio, promovendo, assim, uma excitação da membrana do próximo neurônio. A abertura do receptor NMDA possibilita a entrada de cálcio no próximo neurônio, ocasionando estímulos mais intensos ainda.

 

 

Diante de tantas manifestações, o artigo tem por objetivo compreender e analisar, através de uma revisão, os efeitos do TNF-α no SNC em relação ao seu papel na neurotoxicidade, na transmissão sináptica e, finalmente, na plasticidade sináptica glutamatérgica.

A fim de uma melhor elucidação sobre os fatores envolvidos no artigo, é válida uma explicação inicial sobre as sinapses glutamatérgicas. Estas consistem de receptores ionotrópicos – abertura direta dos canais iônicos pelos neurotransmissores – de glutamato pós-sinápticos e glutamato pré-sináptico localizado dentro de vesículas pré-sinápticas³. Os subtipos e subunidades de receptores de glutamato exibem propriedades biofísicas distintas e desempenham papéis fisiológicos distintos críticos para a função sináptica³. O artigo em questão trabalha principalmente com dois receptores ionotrópicos de glutamato, NMDA e AMPA, porém hoje são conhecidos aproximadamente vinte subtipos de receptores⁴. Quando o glutamato se liga a estes receptores leva não apenas à abertura dos canais de íons, mas também provoca várias cascatas de reações químicas, representadas na figura 1. Muitas dessas reações envolvem “segundos mensageiros”: moléculas que transmitem sinais de neurotransmissores dentro do neurônio pós-sináptico e que por sua vez pode abrir ou fechar outros canais iônicos⁴. Os efeitos de segundos mensageiros podem estender-se até o núcleo do neurônio, influenciando na síntese de proteínas, receptores ou canais, por exemplo⁴.

De particular interesse é a relação entre neurônios, células gliais e TNF-α na excitotoxicidade do glutamato, ponto inicial trabalhado no artigo. A excitotoxicidade em geral é ligada à ativação excessiva dos receptores de glutamato, particularmente o receptor NMDA (N-methyl-D-apartate). A morte celular resultante de níveis excessivos de glutamato e super-estimulação dos receptores de glutamato é conhecida por ser causada pela absorção prejudicada de glutamato pelas células glias. In vivo, estudos demonstraram os ratos que faltam a expressão do transportador de aminoácidos excitatórios, EAAT2/GLT-1, desenvolvem epilepsia e susceptibilidade aumentada à lesão aguda como um resultado dos níveis excessivos de glutamato extracelulares. A expressão deste transportador foi recentemente mostrado ser tanto positiva como negativamente regulada por NF-kB, fator de transcrição nuclear kappa B, que é fundamental no controle do processo de divisão celular, incluindo respostas imunes, proliferação e diferenciação celular, e que pode ser ativado pela ativação dos receptores do TNF-α, TNF-R1 e TNF-R2 (figura 2). Nessa situação, a presença de elevadas concentrações de TNF-α leva a elevadas concentrações de glutamato extracelular, logo aumentando o risco de excitotoxidade por glutamato.

Em adição a isso, TNF-α e glutamato têm sido implicados na morte celular relacionada a micróglia induzida por β-amilóide. Muitas micróglias ativadas são proeminente nos cérebros de pacientes com Alzheimer e são associadas com as placas β-amilóides. É proposto que fagocitoses ineficientes de peptídeos pela micróglia poderia levar a hiperativação de células e liberação de mediadores inflamatórios e fatores neurotóxicos, assim contribuindo ao processo neurodegenerativo. Estudos demonstraram que a morte celular neuronal é dependente da co-ativação sinérgica de TNF-α e receptores de NMDA.

 

Figura 2 – Diagrama esquemático de alguns dos mais relevantes caminhos de sinalização dos receptores de TNF-alfa.

 

 

Há, porém, evidencias que outros receptores de glutamato estão envolvidos na relação entre morte celular neuronal, células gliais e TNF-α. Outros estudos citados no artigo examinaram o efeito de estimulação do receptor metabotrópico – ativação indireta de canais iônicos, necessitando de segundos mensageiros – de glutamato (mGluR) na libertação de TNF-α. Descobriu-se que estimulando cultura micróglial primária de rato com mGluRs por 24 horas induzia a ativação microglial que, por sua vez, induziu ativação de caspase-3 em neurônios de grânulos de cerebelo em cultura. Essa neurotoxicidade foi mediada por TNF-α liberado por micróglias via TNF-R1 neuronal e ativação de caspase-3.

O segundo aspecto que os autores trazem na relação do TNF-α e o glutamato diz respeito a transmissão de sinapses glutamatérgicas propriamente ditas. O TNF-alfa glial aumenta a superfície de neurônios AMPA receptores, ocasionando aumento da eficácica sináptica; altera-se, assim, a transmissão glutamatérgica e a excitabilidade neuronal. Experiências com neurônios do hipocampo em tratamento de longo prazo (24-48h) com TNF-alfa mostraram aumento de cálcio corrente em 30%. Além disso, o NF-κB mostrou-se também como importante regulador dessas respostas ao TNF-alfa.

Finalmente, o artigo discute a relação entre TNF-α e a plasticidade sináptica. Além de seu papel em eventos apoptóticos, na neurotoxicidade e na transmissão sináptica, o TNF-α tem importantes implicações na plasticidade sináptica, atuando como regulador. Seus níveis são elevados em vários estágios neuropatológicos associados ao aprendizado e a déficits de memória.

Há duas formas de plasticidade sináptica observadas no hipocampo: a LTP (Long Term Potention – Potenciação de Longa Duração) e a LTD (Long Term Depression – Depressão de Longa Duração). A LTP é uma melhoria duradoura na transmissão do sinal entre dois neurônios que resulta de estímulos de forma sincrônica, é considerada um dos principais mecanismos celulares presentes na base da aprendizagem e da memória. Ambas plasticidades envolvem ativação de receptor de glutamato e aumento do níveis intracelulares de cálcio.

Há várias citocinas pró-inflamatórias que atuam como inibidoras da indução de LTP (Il-1β e Il-18), além do TNF-alfa. Estudos recentes mostraram que o TNF-alfa causa maior expressão de receptores de AMPA, aumentando a permeabilidade de cálcio; assim, as concentrações intracelulares de cálcio podem tornar-se suficientemente elevadas na presença de TNF-alfa para contribuir no prejuízo de LTP. Essas interações não foram completamente elucidadas, mas o NF-kB pode ter papel importante.

Tal artigo, portanto, é relevante por trazer novas formas de se enxergar o TNF-α, molécula que há anos tem-se mostrado tão importante para o processo inflamatório e que, como os autores demonstraram, recentemente tem-se revelado essencial também em sua interação com o sistema nervoso central. No entanto, trata-se de um trabalho de 2005, ou seja, durante estes últimos onze anos, novas descobertas devem ter sido feitas e novos conceitos ou teorias já devem ter sido aplicados àquilo que esse artigo traz. Isso demonstra mais uma vez o quanto ainda há para ser compreendido sobre o corpo humano, mas que alguns pequenos passos são dados dia após dia.

 

 

Referências:

¹ Boulanger LM, Huh GS & Shatz CJ (2001). Neuronal plasticity and cellular immunity: shared molecular mechanisms. Curr Opin Neurobiol 11, 568–578.

 

² Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al., editors. Neuroscience. 2nd edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2001. Glutamate. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10807/

 

 ³ Siddoway, Benjamin, Hou, Hailong, and Xia, Houhui (Dec 2011) Glutamatergic Synapses: Molecular Organisation. In: eLS. John Wiley & Sons Ltd, Chichester. http://www.els.net [doi: 10.1002/9780470015902.a0000235.pub2]

 

⁴ Synapses. The Brain from top to bottom. Disponível em: <http://thebrain.mcgill.ca/flash/a/a_01/a_01_m/a_01_m_ana/a_01_m_ana.html>. Acesso em: 20 mar 16