SISTEMA ENDOCANABINÓIDE: CONCEITOS, HISTÓRIA E POSSIBILIDADES TERAPÊUTICAS, por Luis Henrique Almeida Castro

 

Dentre as drogas consideradas ilícitas no ocidente, a planta Cannabis sativa é a mais consumida: em torno de 4% da população adulta sendo que, destes usuários, 10% estão em situação de dependência. Não obstante, o uso medicinal desta erva remonta aos primórdios do surgimento da nossa própria espécie: alguns antropólogos teorizam que alguns exemplares do gênero Homo progrediu na luta por sobrevivência com outros hominídeos justamente pelo conhecimento avançado – guardadas as devidas proporções – que detinha de plantas como a Cannabis.

Milênios depois, a ciência – mesmo se debruçando intensamente na caracterização química de seus mais de 530 componentes bioativos – ainda não era capaz de gerar hipóteses passíveis de comprovação afim de explicar duas das características mais notáveis do uso recreativo desse vegetal: porque pequenas alterações químicas potencializavam o efeito da droga em até 100 vezes e, principalmente, porque seria virtualmente impossível um indivíduo sofrer uma overdose letal da substância.

Para suplantar este paradigma, alguns compostos derivados do delta-nove-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) – principal componente da Cannabis – foram marcados radioativamente em estudo experimental e, após sua indução, descobriu-se que os mesmos apresentavam tropismo por membranas encefálicas e que sua ligação se dava de forma saturável e estereo-seletiva. Tais indícios sugeriam fortemente a existência de receptores endógenos para a droga e foram estes achados que levaram à descoberta do Sistema Endocanabinóide (SEC): um aparelho fisiológico constituído de receptores e ligantes endógenos, conservado filogeneticamente, responsável por diversos controles relacionados à homeostase neuronal.

Os receptores, de acordo com a ordem de descoberta, foram classificados em CB1 e CB2: enquanto o primeiro é responsável pela maior parte dos efeitos psicotrópicos – além de serem o de maior abundância no Sistema Nervoso Central (SNC) – os receptores CB2 tem sua expressão majoritária no sistema imunológico, na micróglia e em condições patológicas como a dor crônica. A densidade dos mesmos é descrita na tabela 1.

 

Tabela 1 – Densidade dos receptores CB1 e CB2.

DENSIDADE	RECEPTOR
	CB1	CB2
Alta	Bulbo olfativo, hipocampo, estriado lateral, núcleos estriatais e cerebelo	Células do sistema imune
Moderada	Prosencéfalo, lobo frontal, parietal e cíngulo, septum, amígdala, hipotálamo ventromedial, subnúcleo lateral do núcleo interpeduncular, núcleo parabraquial, núcleo do trato solitário e corno dorsal da medula	–
Baixa	Tálamo, corno ventral da medula e demais núcleos do tronco cerebral	Micróglia

 

O mecanismo de ação de ambos são similares e culminam na hiperpolarização neuronal ocasionando a diminuição da liberação de neurotransmissores na fenda sináptica: o CB1, quando ativo, inibe a adenilciclase que, por sua vez, leva a um déficit na conversão de ATP em AMPc diminuindo a ação da Quinase A (PKA); com a redução da fosforilação dos canais de potássio – gerando a saída destes íons nas células pré-sinápticas – ocorre a inibição dos canais de cálcio sensíveis à voltagem que leva à dessensibilização neuronal.

Já o CB2 – que apresenta estrutura físico-química homóloga em 44% aos receptores CB1 –  possui atividade inibitória das proteínas G_i que, por sua vez, inibem a adenilciclase ativando, assim, a cascata da proteína MAPK. Devido a estas características o SEC constitui uma das exceções à lei da polarização dinâmica postulada por Ramon e Cajal em 1891 uma vez que seguem o sentido retrógado ao da transmissão sináptica.

Pouco tempo após a caracterização destes receptores a ciência se dedicou no estudo dos ligantes endógenos para o SEC dos quais dois são os mais relevantes quantitativamente: a anandamida (N-araquidoniletanolamida) – terminologia sânscrita para “felicidade eterna” – e o 2-araquidonilglicerol (2-AG). Enquanto o último apresenta alta seletividade para os receptores CB1/CB2 desempenhando ação agonista total para os mesmos, a anandamida é agonista apenas parcial para CB1/CB2 apresentando ainda baixa afinidade para TRPV1.

A síntese destes ligantes se dá por meio de precursores fosfolipídicos membranares de modo não contínuo, ou seja, são produzidos sob demanda nos neurônios pós-sinápticos sem armazenamento prévio vesicular com liberação direta na fenda sináptica ou via corrente sanguínea. Embora haja uma redundância considerável neste processo, a mediação e regulação da síntese é feita pelo acúmulo de íons de cálcio no neurônio pós-sináptico sendo este o passo limitante.

 

 

Para a produção de anandamida ocorre a ativação da N-aciltransferase (NAT) que converte a fosfatidiletanolamina e fosfatidilcolina em N-araquidonilfosfatidiletanolamina (NAPE) levando à hidrólise do NAPE pela N-araquidonil-fosfatidil-etanolamina-fosfolipase-D (NAPE-FLD), gerando anandamida; já no caso do 2-AG, a principal via é a da fosfolipase-C-beta-diacilglicerol-lipase: a FLC_β converte fosfoinositídeos membranares em 1,2-diacilglicerol que ao sofrer hidrólise pela DAGL forma o endocanabinóide.

Uma das ações descritas do SEC, não obstante, é sua relação com o circuito do prazer. Na visão clássica as drogas de abuso acionam este circuito por meio dos neurônios dopaminérgicos de segunda ordem no eixo ATV-NAc seja por ação direta nos terminais dopaminérgicos ou de modo indireto sob os inputs modulatórios; hoje, contudo, é aceito que os endocanabinoides contribuem para a homeostase motivacional por meio da definição de um setpoint atuando nos inputs de controle da via levando a uma relação inversamente proporcional: o SEC atua mantendo a homeostase motivacional enquanto os canabinóides exógenos levam à perturbação da via por desestruturação neuromodulatória e alteração do setpoint do circuito levando o indivíduo ao comportamento denominado drug seeking & drug taken.

Ademais, a compleição do SEC em sítios pertinentes à memória e sua ação na modulagem da mesma torna-se relevante no tocante à promoção e edificação do sequestro de GABA para assim dificultar a solidificação de memórias aversivas. A ingerência desempenhada neste processo pelo Δ9-THC, com bloqueio da LTD e consequente translocação do setpoint para extinção de memórias aversivas, pode alterar significativamente o impacto de memórias conexas ao sistema de recompensa.

Além disso, nos últimos anos novos modelos foram postulados quanto a este sistema de modo que há suspeita, com razoável grau de legitimidade, da existência de pelo menos mais um receptor endógeno para canabinóides denominado até então de “receptor putativo do tipo CB3” além da caracterização de mais ligantes ainda pouco descritos. Cogita-se ainda a hipótese de fatores não associados serem desencadeadores de mecanismos integrantes do SEC: é descrito, a exemplo, que determinadas perturbações membranares são capazes de ativar a cascata de reação de hiperpolarização pré-sináptica num efeito equivalente aos receptores do tipo CB1 e CB2.

Dessa forma o SEC desempenha efeito modulatório geral em vias decisivas, como visto, nos fenômenos relacionados às desordens por uso abusivo de drogas uma vez que colabora para o estabelecimento de setpoints em múltiplos processos neuronais; fármacos com atividade modulatória do SEC, portanto, podem compor nos próximos anos um foco terapêutico na profilaxia de distúrbios relacionados a um amplo espectro de patologias neuronais, desde o próprio transtorno por uso abusivo de drogas até mesmo o Alzheimer.

Luis Henrique Almeida Castro : discente do curso de mestrado do Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal da Grande Dourados.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Zuardi AW. History of Cannabis as a medicine: a review. Rev Bras Psiquiatr. 2006; 28(2):153-7.

Hazekamp A. Medicinal use of Cannabis: a review. Leiden, The Netherlands: Leiden University, Department of Plant Metabolomics; 2008.

Fattore L, Fadda P, Spano MS, Pistis M, Fratta W. Neurobiological mechanisms of cannabinoid addiction. Mol Cell Endocrinol. 2008;286(1-2 Suppl 1):S97-107.

Cooper ZD, Haney M. Cannabis reinforcement and dependence: role of the cannabinoid CB1 receptor. Addict Biol. 2008;13(2):188-95.

Vandrey R, Haney M. Pharmacotherapy for Cannabis dependence: how close are we? CNS Drugs. 2009;23(7):543-53.

Dennis M, Babor TF, Roebuck MC, Donaldson J. Changing the focus: the case for recognizing and treating Cannabis use disorders. Addiction. 2002;97(Suppl 1):4-15.

Bonfa L, Vinagre RC, de Figueiredo NV. Cannabinoids in chronic pain and palliative care. Rev Bras Anestesiol, 2008;58(3):267-79. English, Portuguese.

Ameri A. The effects of cannabinoids on the brain. Prog Neurobiol. 1999;58(4):315-48.

Di Marzo V, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocannabinoids: new targets for drug development. Curr Pharm Des. 2000;6(13):1361-80.

Pacher P, Bátkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev. 2006;58(3):389-462.