MODELOS ANIMAIS DE MEMÓRIA TRAUMÁTICA- por MAIARA FAVA DE SOUZA

1 INTRODUÇÃO

O estilo de vida da sociedade atual pode ser definido como altamente estressante, exigente e incerto, gerando de maneira direta ou indiretamente eventos que podem ser considerados traumáticos, como problemas econômicos, violência familiar, guerras, terrorismo, acidentes de trânsito, catástrofes ambientais1. Todos esses eventos geram impactos no desenvolvimento psicológico humano com marcas emocionais e sequelas, levando a vários distúrbios neurológicos associados ao trauma, como o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) 2.

Caracterizado por um comportamento de hipervigilância, o TEPT é um estado constante de alerta, alterações de humor e cognitivas, irritação, perturbação do sono, baixa concentração, devido ao fato de a pessoa estar constantemente revivendo a experiência do trauma, pelo qual viveu 3,4. O TEPT é considerado um problema de saúde pública, e  que aumenta a sua prevalência na população considerada de risco, como por exemplo os militares de guerra, policiais, pessoas violentadas/ abusadas (mulheres e crianças em sua maior parte)5.

Segundo uma pesquisa realizada pela OMS – Organização Mundial da Saúde, em 24 países que participaram do estudo (incluindo o  Brasil), 70,4% das pessoas avaliadas sofreram experiências traumáticas ao longo da vida, com uma carga populacional de TEPT  de 77,7 pessoas por ano a  cada 100 participantes, sendo a categoria mais ampla de TEPT a de violência sexual, quase 42,7% de todas as pessoas por ano, que participaram do estudo 6.

Considerado um transtorno neuropsiquiátrico, o TEPT está diretamente relacionado a um evento desencadeante, ao qual a pessoa reage com intenso medo e angústia 7. Sendo estudado principalmente em veteranos de guerra, sobreviventes de acidentes, abuso sexual e abandono de crianças 8,9. Entretanto, nem todas as pessoas que passaram por uma experiência traumática desenvolvem o TEPT, porém, as vítimas que apresentam o transtorno tendem a uma piora da saúde física, mental, desenvolvendo ansiedade e depressão, também são mais prevalentes ao abuso e dependência de substâncias psicoativas (álcool, alucinógenos e psicotrópicos) 10,3.

O TEPT apresenta relação direta com o metabolismo, no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal após o evento traumático, com a liberação de hormônios que geram diversas respostas de estresse no organismo 11. E, várias destas respostas são geradas, como um efeito comportamental, pois esses eventos são essencialmente neuroendócrinos, e os estressores podem ser de natureza psicológica ou fisicamente tangíveis. Mas, existem fatores: genéticos, neuropsicológicos, neurobiológicos, influências ambientais e a epigenética, diretamente relacionados as variações clínicas do TEPT 12. Desta maneira, diferentes abordagens são utilizadas para o estudo das alterações neurobiológicas deste transtorno, utilizando modelos em animais, e expondo-os a vários estressores: imobilização, natação forçada, choque nas patas, instabilidade de alojamento, separação materna, etc.

Os modelos animais podem mimetizar sintomas importantes deste transtorno, como a hiperexcitação, hipervigilância, esquiva e respostas exageradas a estímulos que possam estar associados ao trauma. Embora seja difícil reproduzir alguns sintomas humanos subjetivos envolvidos no processo de experiência traumática (pensamentos e memórias desagradáveis, pesadelos e flashbacks relacionados ao trauma) 14. Fazendo-se então necessário o estudo desses modelos, afim de refletir os sintomas já descritos deste transtorno por meio de experimentos validados, com a finalidade de compreender sua fisiopatologia e alterações neurobiológicas e neuroendócrinas 13.

O objetivo deste artigo é abordar uma breve revisão dos modelos animais (roedores e primatas) de memória traumática, protocolos de exposição ao trauma, protocolos para medir a resposta ao trauma, suas limitações e drogas utilizadas.

2 DESENVOLVIMENTO

2.1 Modelos animais de memória traumática

Por definição, um modelo é uma representação, uma forma simplificada de algo complexo, sendo então o modelo animal aquele que se baseia em um organismo vivo, ao qual pode-se induzir a condições patológicas, estabelecendo assim uma homologia com as características humanas 15,16,17. Os modelos animais permitem a pesquisa da fisiopatologia do TEPT, de maneira que os humanos podem manipular as condições que desenvolvem o trauma, os aspectos do estressor, incluindo o tipo, a intensidade e o tempo. Também é possível manipular os fatores pré-existentes daqueles que são adquiridos após a exposição ao estressor, e ainda é possível utilizar técnicas mais invasivas, comparadas as que são eticamente aceitáveis em humanos 12.

2.1.2 Validação do modelo animal

Para que o modelo animal seja validado, é necessário que consiga sintetizar alguns pontos do transtorno, através de três propriedades fundamentais: a validade etiológica ou construto, que visa à uma analogia conceitual com a causa da doença humana; a validade aparente, que consiste em simular ao menos um sintoma humano; e, um modelo animal terá validade preditiva, que se refere a capacidade de responder aos tratamentos que são eficazes nos seres humanos 18,19,20.

2.2 Modelos Animais – Roedores

Os modelos animais de transtorno de estresse pós-traumático podem ser classificados de acordo com o evento estressante em: psicogênico, físico e psicossocial.  A partir destes modelos, os roedores passam por situações estressantes, nas quais as variações dos estressores podem ser de diferentes formas, como duração, frequência  e  controlabilidade, o que leva  a um aumento de hormônios do estresse e da ansiedade, como no caso dos testes já padronizados de campo aberto, labirinto em cruz elevado, teste de interação social, de sobressalto 12.

2.2.1 Evento estressante psicogênico

Expor os animais a seus predadores é um modelo que usa um evento psicogênico para estudar o TEPT, como no caso do rato exposto ao gato, seu predador natural (estresse do predador) ou ao odor do gato (ameaça do predador) 12, diante de uma situação em que o roedor não pode escapar 21,22. Este modelo permite verificar as alterações neurobiológicas implícitas aos sintomas do TEPT, pois ocorrem mudanças no hipocampo, amígdala, córtex pré-frontal, e apresenta uma desregulação no eixo hipotálamo-hipófise-adrenocortical, ocorrendo aumento da resposta inflamatória no hipocampo 14, 23. Neste modelo, os animais apresentam distúrbios de comportamentos semelhantes ao TEPT, como déficit de memória, ansiedade, comportamentos de congelamento e evitação 24,25.

2.2.2 Evento estressante físico

No modelo de estressores físicos, a simulação é feita com base nos danos físicos/corporais que as vítimas sofreram, neste caso os modelos animais de TEPT usam estressores como choques nas patas, natação forçada, estresse de imobilização e contenção, e até mesmo a junção de vários estressores 12. A aplicação de choques nas patas leva a um comportamento de ansiedade elevado, havendo aumento dos níveis circulantes dos hormônios  adrenocorticotrófico e corticosterona (liberados em situação de estresse) 26. Os animais quando submetidos a reexposição deste evento, apresentam medo condicionado, ou ainda, quando identificam alguma pista ou objeto que esteja associada ao choque. Muito similar ao que ocorre em vítimas de TEPT, devido a um estímulo sonoro de alta intensidade, nos animais a resposta de sobressalto também está elevada 82.  No nado forçado, o estressor físico, é utilizado para verificar o aumento da ansiedade, sendo que os ratos que nadam com submersão apresentam uma persistência da ansiedade, comparado aos animais que nadam sem submersão 27.

Já o estresse por imobilização, faz com que os roedores desenvolvam uma dessensibilização a longo prazo da atividade hipotálamo-hipófise-adrenal, aumentando os níveis de hormônios (adrenocorticotrófico e corticosterona) do estresse no sangue 28. No estresse de contenção, os roedores são colocados em tubos apertados, num período de duas a seis horas, sendo então ativado o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que provoca aumento nos níveis sanguíneos de corticosterona e aumento das manifestações de ansiedade, quando utilizado o labirinto em cruz elevado 29,30. Vários estressantes administrados juntos (estresse de natação forçada, de contenção, imobilização, etc.) é chamado como estresse prolongado único, e apresenta muitas analogias ao TEPT humano, como a ansiedade, hiperexcitação e congelamento 31.

2.2.3 Evento estressante psicossocial

Neste modelo, a simulação se baseia em um fator de risco de TEPT em humanos, caracterizado pela derrota social, isolamento e instabilidade, que são resultantes, em sua maioria, dos casos de vítimas de abuso pelo parceiro12. Assim, os roedores são submetidos a vários estressores, como isolamento social, separação do grupo, instabilidade habitacional, derrota social, pois há uma dificuldade em encontrar estabilidade, e desenvolvem comportamentos de ansiedade duradoura,  já que os animais estão mudando de “casa”, e seus companheiros de gaiola também não são os mesmos 32.

Há também o estresse gerado pelo abandono nos primeiros anos de vida de uma pessoa, o que a torna mais suscetível a estressores subquentes 12. Assim, os pesquisadores tentam reproduzir esses estressores na fase inicial de desenvolvimento dos roedores (ratos), através da separação materna, e, sendo submetidos a este estressor, tornam-se mais propensos na fase adulta a desenvolver ansiedade extrema e de longo prazo, caso sejam expostos a situações de estresse 33,34.

Diferentemente dos ratos, outros roedores como hamsters, que são animais solitários e territorialistas, também são utilizados como modelos. Os pesquisadores colocam um “intruso” no território de um “residente”, e neste caso o residente ataca o intruso, eles permanecem juntos por 4 dias, durante 15 minutos diários, e no quinto dia há uma separação (barreira de malha) entre eles, sem contato físico. É verificado então os níveis plasmáticos de hormônios do estresse, estes estão elevados nos animais submissos, porém normais nos dominantes, levando a compreensão de que o processo psicológico é a causa do aumento destes hormônios, e de comportamentos submissos, por serem expostos a derrota social, esta será condicionada, mesmo sem o contato físico,  semelhante ao que acontece em humanos que são vítimas de violência interpessoal 33,35 .

2.3 Modelos Animais – Primatas não Humanos

Na pesquisa de transtornos mentais, os modelos animais, especialmente com roedores (ratos e camundongos) fornecem dados importantes para o desenvolvimento de novas opções de tratamento, além de evidências sobre os mecanismos fisiopatológicos do TEPT. Entretanto, há uma série de complicações presentes nestes transtornos psiquiátricos, que envolvem características inerentes humanas, impossibilitando transpor essas propriedades de maneira literal para esses modelos animais 36.

Mesmo havendo limitações, as pesquisas com outros modelos animais, como primatas não humanos tem avançado bastante, devido à similaridade ser maior em termos de comportamentos social, fisiologia, anatomia e genética, e em especial o cérebro que se aproxima dos humanos mais do que em outros modelos animais 37.

Trabalhar com primatas não humanos, como macacos do Velho Mundo: macaco rhesus (Macaca mulatta), japonês (Macaca fuscata), cynomolgus (Macaca fascicularis) 38, que são muito próximos a humanos, tem gerado alguns conflitos éticos nos últimos anos, além de fatores limitantes como, altos custos de manutenção destes animais em cativeiros, reprodução e maturação que exigem longos períodos, assim dificultando a pesquisa com um grande número de animais 39.

Entretanto, uma das alternativas viáveis para este tipo de modelo animal é a utilização de primatas do Novo Mundo, como a espécie do mico, a Callithrix sp. Sendo estes animais utilizados tanto em pesquisas biomédicas como comportamentais, devido a seu pequeno tamanho, fácil manuseio, atingem maturidade sexual dentro de um ano, e, altas taxas reprodutivas, já que os intervalos de gestações são menores e em especial por apresentarem comportamentos semelhantes aos humanos em relação a prole e parentes do grupo. Além de todas essas características, apresentam também uma massa cerebral considerável ao grupo dos primatas, tornando-se viáveis como modelos de estudos neurológicos compatíveis com as características humanas 40,41,42.

Diversos tipos de pesquisas já foram realizados com primatas não humanos, em especial da espécie Callithrix sp., envolvendo estudos de cognição, memória espacial, memória operacional, medo e ansiedade 43,44,45,46. E, vários estressores como falta de cuidado parental, isolamento social, confronto com predador, contenção, também foram utilizados com essa espécie para verificar os efeitos do estresse em animais. Sendo as consequências fisiológicas da exposição aos estressores descritas como mudanças no comportamento, incluindo hiperlocomoção, crouching (ficar em posição agachada e imóvel), hiperfagia, mudanças fisiológicas como imunossupressão, aumento da atividade do eixo hipotálamo- pituitária- adrenal (HPA), com respectivo aumento de cortisol no primata 47.

3. Drogas utilizadas no TEPT

A utilização de terapias farmacológicas tem sido de grande valia para o alívio de sintomas do TEPT, como ansiedade, agitação, depressão, insônia. Destacam-se neste tratamento os fármacos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), à exemplo sertralina e fluoxetina48. Diversas abordagens farmacológicas já foram estudadas em quinze estudos clínicos randomizados (ECRs), no qual pode-se verificar que esses tratamentos atuam reduzindo os sintomas e podem ser eficazes ao TEPT. Porém nestas pesquisas não ficou evidenciado se uma classe de medicamentos é melhor tolerada que outra 49.

Destes ECRs, que foram descritos em uma revisão sistemática dos autores Soares; Lima 50,  dez estudos, realizados com 868 pacientes, utilizando a escala Clinical Global Impression (CGI) 49 – Impressão Clínica Global, que permite ao médico avaliar a gravidade da doença mental e a resposta do mesmo ao tratamento, na qual esta avaliação é baseada em uma variável dividida em duas escalas (melhorou/ não melhorou)51. Sendo então, o resultado destes estudos favorável as drogas ativas em relação ao placebo, entretanto, a avaliação individual dos pacientes para a medicação é mais relevante do que o resultado combinado, pois isoladamente o resultado permitiu inferir que fármacos como: sertralina, fenelzina e imipramina mostraram uma resposta melhor que o placebo49.

Apesar do uso farmacoterapêutico já ter sido aprovado pela principal autoridade regulatória dos Estados Unidos, a FDA (Food and Drug Administration), o tratamento é menos eficiente que a psicoterapia, mas, há a eficácia, diminuindo a intensidade dos sintomas. E, além dos ISRS, outros medicamentos como ansiolíticos, antipsicóticos também podem ser usados em esquema off- label (quando um medicamento é usado para uma finalidade da qual ele não foi aprovado, que não consta na bula 52)53.

3.1 Inibidores de recaptação de serotonina (ISRS)

Fármacos ISRS, que atuam como antidepressivos, a exemplo: fluoxetina, paroxetina, citalopram, sertralina, fluvoxamina apresentam boa segurança e tolerabilidade, e atuam inibindo de maneira potente e seletiva a recaptação de serotonina, assim, potencializando a ação desse neurotransmissor, sendo estes escolhidos como primeira alternativa no tratamento do TEPT 54.

3.2 Antidepressivos tricíclicos (ADTs)

O uso destes fármacos quanto a sua eficácia ainda é incerta, pois esta classe é utilizada juntamente com outras drogas para reduzir sintomas de insônia e dor, que são secundários ao TEPT, e estes atuam bloqueando os transportadores de serotonina e noradrenalina, sendo antagonistas dos receptores alfa 1 adrenérgicos, muscarínicos e H1- histamínicos 54.

3.3 Benzodiazepínicos

Estes medicamentos apresentam efeitos ansiolíticos, sedativos e hipnóticos, e são utilizados como auxiliar para os sintomas agudos de ansiedade. Também apresentam ação anticonvulsivante e relaxante muscular, seu uso deve ser criterioso pois pode produzir dependência e reações de abstinência. E, ainda existem muitas dúvidas a respeito da sua eficácia no tratamento do TEPT 54.

3.4 Estabilizadores de humor

Este grupo de medicamentos é utilizado para manifestações de crises de irritabilidade, agressividade, ira, e quando há comorbidade com ansiedade, depressão, transtorno afetivo bipolar. Incluso neste grupo estão o lítio, lamotrigina, carbamazepina, valproato, entre outros 55. Sendo a ação desses fármacos muito estudada, e ainda imprecisa, ela se concentra em possíveis alvos dentro dos neurônios, desencadeando múltiplos efeitos nas células, ainda que os mecanismos farmacológicos e terapêuticos dos estabilizadores de humor não tenham sido totalmente elucidados, os esforços em pesquisas são imensos, para entender a causa e efeito entre os sintomas e a fisiopatologia dos transtornos psiquiátricos 56.

3.5 Antipsicóticos

Os antipsicóticos são fármacos utilizados desde a década de 50, com o intuito de controlar transtornos psicóticos crônicos, como a esquizofrenia, reduzem sintomas de delírios e alucinações. Estes estão divididos em dois grupos: os de primeira geração (típicos), como: clorpromazina, haloperidol, levomepromazina, trifluoperazina, zuclopentixol, que atuam bloqueando os receptores D2, do sistema dopaminérgico. E, os de segunda geração (atípicos), como: Aripiprazol, clozapina, lurasidona, quetiapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, que também realizam o bloqueio pós-sináptico dos receptores cerebrais D2 e do sistema serotoninérgico, apresentando menor efeito colateral que os de primeira geração57. Entretanto, não há estudos que comprovem a eficácia destes fármacos para o tratamento do TEPT, sendo indicado apenas os de segunda geração para agitação grave e por um curto período 58.

4. Protocolos de exposição e para medir a resposta ao trauma

Um protocolo pode ser definido como um guia, um documento onde estarão previstos todos os passos a serem seguidos para a realização de uma técnica, os procedimentos da pesquisa, a forma como ela será executada e a maneira como será analisada 59. Para os modelos animais utilizados em estudos de  transtornos psiquiátricos, como o TEPT, existem alguns critérios para que ele seja considerado um bom modelo, como: apresentar similaridade comportamental, causa comum, fisiopatologia  e tratamento comum, assim cumprindo um ou mais destes critérios poderá ser utilizado para modelo homólogo aos transtornos em humanos 60,61,62.

Portanto, um dos aspectos mais relevantes é definir qual modelo animal que será utilizado, sendo importante levar em consideração a estrutura física de cada instituição que está realizando a pesquisa, além de todas as questões éticas envolvidas, o bem estar do animal para que o ensaio seja realizado com o mesmo. De fato, modelos de primatas não humanos apresentam o quesito similaridade como ponto positivo, porém o uso destes animais é muito mais complexo e de alto custo, em relação aos roedores que apesar da fácil manipulação e manutenção, não geram resultados tão concisos quanto a interpretação dos distúrbios psiquiátricos, já que se torna difícil diferenciar, por exemplo, a ansiedade patológica de uma condição de alta atividade fisiológica, que é natural da espécie 63,64.

Assim, há aproximadamente trinta testes que podem ser utilizados com roedores, e que avaliam alguns sinais característicos dos transtornos psiquiátricos envolvendo o trauma, como os sintomas de ansiedade e depressão. Sendo estes categorizados em: testes de resposta não condicionada (etológicos, não aprendidos) e testes de resposta condicionada (comportamento aprendido). E, mensurar os dados de um único teste pode se tornar inviável, uma vez que analisar os distúrbios por meio de testes combinados se torna favorável a interpretação dos sintomas e da homologia em humanos, descrevendo através de múltiplas variáveis uma análise mais completa da sintomatologia e fisiopatologia destes transtornos em humanos 65.

Os modelos animais voltados para a sintomatologia do TEPT e validados utilizam pelo menos três tipos de estressores: confrontos sociais, sessões de choques elétricos, ou  um conjunto de estressores, pois é possível avaliar as reações de  medo, devido ao evento traumático quando estes são reexpostos aos estímulos  estressores, além de ser possível analisar a sensibilidade comportamental desses animais por um período de tempo determinado, após o trauma 66, 80. Para esses modelos animais, destacam-se os testes de campo aberto, labirinto em cruz elevado, teste da suspensão da cauda, caixa claro/ escuro, interação social, interação presa-predador, que segundo Haller; Mano 67, aproximadamente 80% dos estudos realizados já empregaram estes testes, considerados como “clássicos”.

4.1 Teste de campo aberto

Um dos testes mais antigos, em que o animal é colocado dentro de uma caixa que está conectada a uma área aberta, na qual ele pode explorar como desejar, entretanto os roedores apresentam um comportamento natural em evitar as áreas mais expostas, desprotegidas e centrais, assim se quantifica o tempo de permanência do animal na periferia, quantos cruzamentos foram realizados  pela área central, comportamento de limpeza exacerbado (grooming) e defecações na caixa. E, a frequência de entradas na área aberta, determina a pontuação da ansiedade 68.

4.2 Teste do labirinto em cruz elevado

Consiste em um labirinto que apresenta a forma de cruz, contendo dois braços abertos e dois fechados em oposição,  que estão elevados do solo, estes estão conectados a uma plataforma central, assim verifica-se o tempo que o roedor permaneceu no braço aberto e quantas vezes ele entrou nesse braço, pois o animal com comportamento ansioso tende a ficar mais tempo nos braços fechados, já os tratados com ansiolíticos exploram mais os braços abertos. Também é verificada a frequência de defecação e o número de retornos ao braço fechado bem como o tempo que ficou na plataforma central do labirinto. Pois estes animais apresentam naturalmente um comportamento de aversão a ambientes iluminados, sendo este modelo confiável para se verificar comportamentos de ansiedade e depressão em roedores68,69,70.

LB, E1, E2. Coloca-se o rato no braço fechado. Registra-se o tempo para o animal sair com as quatro patas. Intervalo 30 s entre as medidas. Tempo máximo 5 minutos. F1. Coloca-se o rato 30 s após E2 em um dos braços abertos. Registra-se o tempo para o animal sair deste braço, com as quatro patas.

4.3 Teste da suspensão da cauda

Este é um modelo muito utilizado em camundongos para se verificar a ação farmacológica de compostos em uma atividade tipo-antidepressiva e medir a resposta na situação de estresse.  Este teste submete os animais a um período de estresse, curto, pela suspensão de suas caudas, a 50 cm do solo, por uma fita adesiva, por um período de 5 minutos, os roedores tendem a ficar imóvel, sendo então este tempo de imobilidade medido. Essa imobilidade é considerada quando estes ficam totalmente parados, e ao utilizar os fármacos antidepressivos, ocorre uma redução dessa imobilidade 71.

https://doi.org/10.1590/S1413-78522004000100004

Modelo de suspensão pela cauda e seu efeito
em algumas propriedades mecânicas do osso do rato-
Adriana Valadares da Silva, José Batista.

Acta ortop. bras. 12 (1) • Mar 2004 •

4.4 Teste com a caixa claro/escuro

Para este teste é utilizada uma caixa, dividida em dois cabines interconectadas, sendo uma clara e a outra escura. A cabine clara apresenta um tamanho um pouco maior que a escura, e este modelo se baseia na aversão natural dos roedores, como os camundongos por ambiente iluminado, além da característica natural destes animais em explorar ambientes novos. Para se verificar o índice de ansiedade, são feitas as medidas baseadas no tempo que o animal permaneceu na cabine clara, a frequência de entradas e a locomoção 72,73.

4.5 Teste de interação social

A interação social é um modelo utilizado com dois ou mais camundongos, onde são colocados em uma câmara, e estes tendem a farejar o focinho ou região anogenital, seguir, ter contato físico, subindo um no outro. Para registrar estes comportamentos utiliza-se gravações de vídeos dessas sessões realizadas. Sendo então, analisados estes comportamentos quanto a frequência e a duração, calcula-se o número de abordagens realizadas, tempo total que ficaram juntos e elementos da interação que são específicos de cada indivíduo 74,75.

5 Limitações

Para entender a complexidade dos transtornos psiquiátricos, como o TEPT, seus sintomas, mecanismos neurológicos, as características patológicas da ansiedade e depressão envolvidos nesse contexto humano, faz-se necessário o uso de animais de laboratório em experimentos, pois funcionam como uma ferramenta para o estudo da etiologia das patologias psiquiátricas 76. Porém, existem diferenças significativas entre modelos animais (roedores) e humanos quanto ao comportamento, aspectos da própria doença, inerente de cada espécie, além dos aspectos éticos 77.

 Há também o pensamento de que quanto mais uma espécie seja semelhante filogeneticamente a outra, como no caso dos modelos primatas não humanos,  mais os resultados serão próximos, porém não existe uma garantia de validação, dada a complexidade de transpor características de dados puramente humanos, como sentimento de culpa, alucinações, delírios para modelos animais.  Outra limitação dos modelos animais, se refere aos problemas de previsibilidade de drogas que são usadas para o tratamento dos transtornos, pois falham na detecção de compostos serotonérgicos, como no caso das drogas benzodiazepínicas e serotonérgicas 66.  Mesmos existindo limitações para os modelos animais de memória traumática, elas não invalidam a utilização dos modelos experimentais, apenas requerem cautela na análise de seus resultados 78.

6 Considerações finais

Considerando o aspecto multidimensional do TEPT, associado a comorbidades, como a ansiedade e depressão, os modelos animais permitem até certo ponto realizar um estudo que demonstre as alterações neurológicas, endócrinas, metabólicas, mimetizando sintomas importantes tais como hipervigilância, respostas exageradas a estímulos estressantes, hiperexcitação 14.

Diante disso, as maiores dificuldades em modelos animais, além das questões éticas envolvidas, é o fato de se utilizar um estressor que seja completo o suficiente para ser semelhante aos sintomas do TEPT, sem que exista confusões com características de outros transtornos psiquiátricos 79.  Além de que, não existe de fato nenhum exame laboratorial que possa ser feito para identificar marcadores que confirmem o desenvolvimento do trauma, consequentemente do TEPT, sendo o diagnóstico realizado exclusivamente por meio de questionários direcionados 79. Da mesma forma que não existe uma elucidação completa e concisa quanto ao uso de fármacos para o tratamento do trauma 4.

Porém, para que o modelo animal seja de fato útil, é necessário que as características comportamentais que surgem no TEPT, sejam passíveis de serem reproduzidas nestes modelos, além da própria causa do transtorno que foi desencadeado pelo evento estressor, e também a terapia farmacológica deve ser eficaz em aliviar os sintomas no modelo animal 80. Por isso, estudos com modelos animais ainda que possuam limitações, continuam sendo indispensáveis na pesquisa experimental, para o estudo das bases neurobiológicas e comportamentais dos transtornos psiquiátricos, e do uso farmacoterapêutico para o tratamento destes transtornos, como o TEPT 81.

MAIARA FAVA DE SOUZA- Possui graduação em Farmácia pelo Centro Universitário da Grande Dourados (2010); possui graduação em Ciências Biológicas pela Universidade Estadual de Mato Grosso do Sul (2015), é especialista em Biotecnologia pela Universidade Estadual de Maringá (2017).Especialista em Neuropsicopedagogia Clínica pelo Instituto Rhema Educação (2018). Atualmente é aluna do programa de pós graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal da Grande Dourados – UFGD onde desenvolve pesquisa que avalia a relação de extratos de plantas e compostos isolados frente à perda de memória, demência e Mal de Alzheimer e suas interações com receptores muscarínicos em modelos utilizando roedores.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 – VALDIVIA, J. A. Z.; VILCA, B. N. C. Neurobiología del trastorno de estrés pos traumático. Revista Mexicana de Neurociencia. v.20. 2019.

2 – HERRERA-LOPEZ, V.; CRUZADO, L. Estrés pos traumático y comorbilidad asociada en víctimas de la violencia política de una comunidad campesina
de Huancavelica, Perú. 2013. Revista de Neuro-Psiquiatría, v.77, n.3, p. 144-159, 2014.

3- DSM-5 – Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais.5.ed. Editora: Grupo A Selo: Artmed. Autor(es): American Psychiatric Association. 2013. Disponível em: < http://dislex.co.pt/images/pdfs/DSM_V.pdf>. Acesso em: 20 jun. 2022.

     4 – YEHUDA, R.; HOGE, C.W.; McFARLANE, A.C.; VERMETTEN, E.; LANIUS R. A.; NIEVERGELT, C.M.; HOBFOLL, S.E.; KOENEN, K. C.; NEYLAN, T. C.; HYMAN, S. E. Post-traumatic stress disorder. Nature Reviews Disease    Primers, v.1, n.15057, 2015. Disponível em: <DOI: 10.1038/nrdp.2015.57>. Acesso em: 20 jun. 2022.

5 – GILLESPIE, C.; BRADLEY, B.; MERCER, K.; SMITH, A.; CONNEELY, K.; GAPEN, M.; WEISS, T.; SCHWARTZ, A. C.; CUBELLS, J. F.; RESSLER, K.J. Trauma exposure and stress-related disorders in inner city primary care
patients. General Hospital Psychiatry. v.31, n.6, p. 505-514, 2009.


6 – KESSLER, R.C.; AGUILAR-GAXIOLA, S.; ALONSO, J.; BENJET, C.; BROMET E.J.; CARDOSO, G.; DEGENHARDT, L.; GIROLAMO, G.; DINOLOVA, R. V.; FERRY, F.; FLORESCU, S.; GUREJE, O.; HARO, J.M.; HUANG, Y.; KARAM, E. G.; KAWAKAMI, N.; LEE, S.; LEPINE, J.P.; LEVINSON, D.; NAVARRO-MATEU, F.; PENNELL, B. E.; PIAZZA, M.; POSADA-VILLA, J.; SCOTT, K.M.; STEIN, D.J.; HAVE, M.T.; TORRES, Y.;       VIANA, M.C.; PETUKHOVA, M. V.; SAMPSON, N. A.; ZASLAVSKY, A. M.; KOENEN, K. C. Trauma and PTSD in the WHO World Mental Health Surveys. European Journal of Psychotraumatology, v. 8, 2017. Disponível em: < DOI: 10.1080/20008198.2017.1353383>. Acesso em: 21 jun. 2022.

7 – ALANI B, MAGHSOUDI N, KHATIBI A, NOUREDDINI M, ASEFIFAR F, SHAMS J. Study of the variations in apoptotic factors in hippocampus of male rats
with posttraumatic stress disorder. Advanced Biomedical Research, v.2, n.4, 2013. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3905345/pdf/ABR-2-42.pdf>. Acesso em: 18 jun. 2022.

8 – ELZINGA, B.M.; SCHMAHL, C.G.; VERMETTEN, E. VAN DYCK. R.; BREMNER, J.D. Higher cortisol levels following exposure to traumatic reminders in abuse-related PTSD. Neuropsychopharmacology. v.28, n.9, p. 1656-1665, 2003.

9 – AGUIRRE, P.; COVA, F.; DOMARCHI, M.P.; GARRIDO, C.; MUNDACA, I.; RINCÓN, P.; et al. Estrés postraumático en mujeres víctimas de violencia doméstica. Revista Chilena de Neuro-Psiquiatría, v. 48, n.2, p.114-122, 2010.

10 – ARBANAS G. Patients with combat-related and war-related posttraumatic
stress disorder 10 years after diagnosis. Croatian Medical Journal, v. 51, n.3, p.209-214, 2010.

11- DASKALAKIS, N.P.; LEHRNER, A.; YEHUDA, R. Endocrine aspects of post-traumatic stress disorder and implications for diagnosis and treatment. Endocrinology & Metabolism Clinics of North America – Journal, v. 42, n.3, p.503-513.2013.

12 – GOSWAMI, S.; RODRÍGUEZ-SIERRA, O.; CASCARDI, M.; PARÉ, D. Animal models of post-traumatic stress disorder: Face validity. Frontiers in Neuroscience. v.7, p.1-14. 2013.

13 – PITMAN, R.K.; RASMUSSON, A.M.; KOENEN, K.C.; SHIN, L.M.; ORR, S.P.; GILBERTSON, M.W.; et al. Biological studies of post-traumatic stress disorder. Nat Rev Neurosci. v.13, n.11, p.769-787, 2012.

14 – COHEN, H.; MATAR, M. A.; ZOHAR, J. Maintaining the clinical
relevance of animal models in translational studies of post-traumatic
stress disorder. Institute for Laboratory Animal Research, v. 55, n. 2,
p. 233-45, 2014.

15.O que é um modelo? Rio Grande do Sul, 20 fev. 2020. Disponível em:< https://www.ufsm.br/cursos/graduacao/santa-maria/fisica/2020/02/20/o-que-e-um-modelo/>. Acesso em: 20 jun. 2022.

16 – RANGEL, M.C., & PONTES, J.E. Animal models of renal cell carcinoma. Seminars in Urology, v.7, n.4, p. 237-246, 1989.

17 – WESSLER S.  Introduction: what is a model? Animal models of thrombosis and hemorrhagic disease. Bethesda: National Institutes of Health. 1976. Disponível em:< https://nap.nationalacademies.org/read/19903/chapter/1>. Acesso em: 20 jun. 2022.

18 – SIEGMUND, A.; WOTJAK, C. T. Toward an animal model of posttraumatic stress disorder. Annals of the New York Academy of Sciences, v.1071, p. 324–334, 2006. Disponível em:< https://doi.org/10.1196/annals.1364.025>. Acesso em: 20 jun. 2022.

19 – HUNZIKER, L.; PÉREZ ACOSTA, A. Modelos animales en psicopatología: ¿una contribución o una ilusión? Avances en Psicología Clínica Latinoamericana, v.19, p. 37-50. 2001.

20 – WILLNER, P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology, v. 83, n.1, p.1-16, 1984. Disponível em:<https:// doi.org/10.1007/BF00427414>. Acesso em: 20 jun. 2022.

21 – ADAMEC, R.E.; SHALLOW. T. Lasting Effects on rodent
anxiety of a single exposure to a cat. Physiology and Behavior, v. 54, n. 1, p.101-109, 1993.

22 –  ZOLADZ, P. R.; CONRAD, C. D.; FLESHNER, M.; DIAMOND, D. M. Acute episodes of predator exposure in conjunction with chronic social instability as an animal model of post-traumatic stress disorder, Stress – The International Journal on the Biology of Stress, v. 11, n.4, p. 259-281, 2008. Disponível em: <DOI: 10.1080/10253890701768613>. Acesso em: 20 jun. 2022.

23 – SHARMA, R.; SAHOTA, P.; THAKKAR, M. M. Short-term sleep deprivation immediately after contextual conditioning inhibits BDNF signaling and disrupts memory consolidation in predator odor trauma mice model of PTSD. Brain Research, v. 1750, p. 1 -12, 2021. Disponível em: < https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.147155>. Acesso em: 20 jun. 2022.

24 – ZOVKIC, I. B.; SWEATT, J. D. Epigenetic mechanisms in learned fear: implications for PTSD. Neuropsychopharmacology, v.38, n.1, p. 77-93, 2013.  Disponível em: <https://doi.org/10.1038/npp.2012.79>. Acesso em: 20 jun. 2022.

25 – WHITAKER, A. M.; GILPIN, N. W.; EDWARDS, S. Animal models of post-traumatic stress disorder and recent neurobiological insights. Behavioural pharmacology, v.18, n.9, p.1199-1216, 2014. Disponível em: <https://dx.doi.org/10.1097%2FFBP.0000000000000069>. Acesso em: 20 jun. 2022.

26 – DAVIU, N.; DELGADO-MORALES, R..; NADAL, R..; ARMARIO, A. Not all stressors are equal: behavioral and endocrine evidence for development of contextual fear conditioning after a single session of footshocks but not of immobilization. Front. Behav. Neurosci, v. 6, n. 69, 2012.  Disponível em:<doi: 10.3389/fnbeh.2012.00069>. Acesso em: 21 jun. 2022.

27 – MOORE, N. L., GAUCHAN, S., AND GENOVESE, R. F. Differential severity of anxiogenic effects resulting from a brief swim or underwater trauma in adolescent male rats. Pharmacol. Biochem. Behav, v.102, p. 264–268, 2012.  Disponível em: <doi: 10.1016/j.pbb.2012.05.002>. Acesso em: 21 jun. 2022.

28 – ARMARIO, A.; VALLÈS, A.; DAL-ZOTTO, S.; MÁRQUEZ, C.; BELDA, X. A single exposure to severe stressors causes long-term desensitisation of the physiological response to the homotypic stressor. Stress, v.7, n.3, p. 157–172. 2004. Disponível em: < doi: 10.1080/10253890400010721>. Acesso em: 21 jun. 2022.

29 – MCEWEN, B. S. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain. Physiological Reviews,v.87, n.3, p.873–904, 2007. Disponível em:< doi:
10.1152/physrev.00041.2006>. Acesso em: 21 jun. 2022.

30 – VYAS, A.; MITRA, R.; SHANKARANARAYANA, R. B. S.; CHATTARJI, S. Chronic stress induces contrasting patterns of dendritic remodeling in hippocampal and amygdaloid neurons. Journal of Neuroscience, v. 22, n. 15, p.6810–6818, 2002.  Disponível em: < DOI: 10.1523/JNEUROSCI.22-15-06810.2002>. Acesso em: 21 jun. 2022.

31 – MOENCH, K.M.; WELLMAN, C.L. Stress-induced alterations in prefrontal dendritic spines: Implications for post-traumatic stress disorder. Neuroscience Letters, v. 601, p. 41-45,2015.

32 – ROLLINS, C.; GLASS, N. E.; PERRIN, N.A.; BILLHARDT, K. A.; CLOUGH, A.;
BARNES, J.; HANSON, G, C.; BLOOM, T. L. Housing instability is as strong a predictor
of poor health outcomes as level of danger in an abusive relationship:
findings from the SHARE Study. J. Interpers. Violence, v. 27, n. 4, p.623–643, 2012. Disponível em: <doi: 10.1177/088626051142324>. Acesso em: 21 jun. 2022.

33 – HUHMAN, K. L. Social conflict models: can they inform us about human psychopathology? Horm. Behav, v.50, p. 640–646, 2006. Disponível em:< doi: 10.1016/j.yhbeh.2006.06.022>. Acesso em: 21 jun. 2022.

34 – HUHMAN, K. L.; MOORE, T. O.; MOUGEY,
E. H.; MEYERHOFF, J. L. Hormonal responses to fighting in hamsters: separation of physical and psychological causes. Physiol. Behav, v.51, p. 1083–1086, 1992. 

35 – JASNOW, A. M.; HUHMAN, K. L. Activation of GABA (A receptors in the amygdala blocks the acquisition and expression of conditioned defeat in Syrian hamsters. Brain Res, v. 920, p. 142–150. 2001.

36 –NUNES, E. A.; HALLAK, J.E.C. Modelos animais em psiquiatria: avanços e desafios. Revista Latinoamericana de Psicopatologia Fundamental,v. 17, n. 3, p. 528-543, 2014.

37- KING, F. A.; YARBROUGH, C. J.; ANDERSON, D. C.; GORDON, T. P.; GOULD, K. G. 1988. Primates Science, v.240, n. 4858, p. 1475-1482, 1988.

38-Primatas Não Humanos. Disponível em: <https://www.ictb.fiocruz.br/content/primatas-nao-humanos>. Acesso em: 24 jun. 2022.

39 – COSTA, C. S. Efeito de um estresse agudo na memória de reconhecimento de primatas não-humanos (Callithrix penicillata). 2020. 105 f. Dissertação Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde – Neurociências Comportamental, Universidade de Brasília-UNB, Brasília, 2020. Disponível em: <https://repositorio.unb.br/bitstream/10482/38737/1/2020_ClaradeSenaCosta.pdf>. Acesso em: 27 jun. 2022.

40 – ABBOTT, D. H.; BARNETT, D. K.; COLMAN, R. J.; YAMAMOTO, M. E.; SCHULTZ-DARKEN, N. J. Aspects of common marmoset basic biology and life history important for biomedical research. Comparative Medicine, v.53, n.4, p.339-350, 2003.

41 – TARDIF, S. D.; MANSFIELD, K. G.; RATNAM, R.; ROSS, C. N.; ZIEGLER, T. E. The marmoset as a model of aging and age-related diseases. ILAR Journal, v.52, n.1, p.54-65, 2011.

42 – WARD, J. M.; VALLENDER, E. J. The resurgence and genetic implications of New World primates in biomedical research. Trends in Genetics, v. 28, n.12, p.586-591, 2012.

43 – BARROS, M.; TOMAZ, C.  Non-human primate models for investigating fear and anxiety. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, v.26, n.2, p. 187-201, 2002.

44 – MELAMED, J. L.; JESUS, F. M.; AQUINO, J.; VANNUCHI, C. R. S.; DUARTE, R. B. M.; MAIOR, R. S.; TOMAZ, C.; BARROS, M. Differential modulatory effects of cocaine on marmoset monkey recognition memory. Progress in Brain Research, v.235, p. 155-176, 2017.

45 – SPINELLI, S.; PENNANEN, L.; DETTLING, A. C.; FELDON, J.; HIGGINS, G. A.; PRYCE, C. R. Performance of the marmoset monkey on computerized tasks of attention and working memory. Cognitive Brain Research, v.19, n.2, p. 123-137, 2004.

46 – TSUJIMOTO, S.; SAWAGUCHI, T. Neuronal activity representing temporal prediction of reward in the primate prefrontal cortex. Journal of Neurophysiology, v.93, n.6, p. 3687-3692, 2005.

47- GLAVIN, G. B.; PARÉ, W. P.; SANDBAK, T.; BAKKE, H. K.; MURISON, R. Restraint stress in biomedical research: an update. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, v.18, n.2, p. 223-249, 1994.

48  – EISENSTEIN, E.; JORGE, E.; LIMA, L. A. Transtorno do estresse pós-traumático e suas repercussões clínicas durante a adolescência. Adolescência e Saúde, v. 6, n. 3, p. 7-15, 2009. Disponível em: http://www.adolescenciaesaude.com/detalhe_artigo.
asp?id=13. Acesso em: 24 jun. 2022.

49 -STEIN, D.J.; ZUNGU-DIRWAYI, N.; VAN DER LINDEN, G.J.H.; SEEDAT, S. Pharmacotherapy for Posttraumatic Stress Disorder (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software; 2005. Disponível em: <https://doi.org/10.1002/14651858.CD002795.pub2>. Acesso em: 24 jun. 2022.

50 – SOARES, B. G. O.; LIMA, M. S. Estresse pós-traumático: uma abordagem baseada em evidências. Brazilian Journal of Psychiatry, v. 25, p. 62-66, 2003. Disponível em: <https://doi.org/10.1590/S1516-44462003000500014>. Acesso em: 24 jun. 2022.  

51 – O que é a impressão clínica global? 2022. Disponível em: <https://www.netinbag.com/pt/medicine/what-is-the-clinical-global-impression.html>. Acesso em: 24 jun. 2022.

52 – Como a Anvisa vê o uso off label de medicamentos. Disponívelem: <http://antigo.anvisa.gov.br/>. Acesso em: 24 jun. 2022.

53 – BAHJI, A; FORSYTH, A; GROLL, D; HAWKEN, ER. Efficacy of 3,4- ethylenedioxymethamphetamine (MDMA)-assisted psychotherapy for posttraumatic stress disorder: A systematic review and meta-analysis. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, v. 96, 2019. Disponível em <https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2019.109735>. Acesso em: 25 jun. 2022.

54 – MORENO, R. A.; MORENO, D. H.; SOARES, M. B. M. Psicofarmacologia de antidepressivos. Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 21, p. 24-40, 1999.

55 – BERNIK, M.; LARANJEIRAS, M.; CORREGIARI, F. Tratamento farmacológico do transtorno de estresse pós-traumático.  Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 25, p. 46 – 50, 2003.

56 – MAGNO, L.A.V. Fármacos estabilizadores do humor regulam a expressão do sensor neuronal de cálcio 1 (NCS-1). 2012. 275f. Tese (Doutorado em Medicina Molecular) – Faculdade de Medicina – Departamento de Saúde Mental, UFMG, Belo Horizonte, 2012. Disponível em: < https://repositorio.ufmg.br/handle/1843/BUOS-96LGMM>. Acesso em: 25 jun. 2022.

57 – RANG, H.P; DALE, M.M. Farmacologia Clínica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

58 – CORDIOLI, A. V. Transtornos de ansiedade. In:SADOCK, B. J.; SADOCK, V. A. (Eds). Compêndio de Psiquiatria: Ciência do Comportamento e Psiquiatria Clínica. 9.ed. Porto Alegre: Artmed, p.630-685, 2007.

59 – FONTELLES, M. J., SIMÕES, M. G., FARIAS, S. H., & FONTELLES, R. G. S. Metodologia da pesquisa científica: diretrizes para a elaboração de um protocolo de pesquisa. Revista Paraense de Medicina, v. 23, n.3, p. 1-8, 2009.

60 – POLLAK, D.D.; REY, C.E.; MONJE, F.J. Rodent models in depression research: classical strategies and new directions. Annals of medicine, v.42, n.4, p. 252-264, 2010.

61- DALLA, C.; PITYCHOUTIS, P.M.; KOKRAS, N.; PAPADOPOULOU-DAIFOTI, Z. Sex differences in animal models of depression and antidepressant response. Basic Clin Pharmacol Toxicol, v.106, n. 3, p.226-233, 2010.

62- STEIMER, T. Animal models of anxiety disorders in rats and mice: some conceptual issues. Dialogues Clin Neurosci, v.13, n.4, p. 495-506, 2011.

63 – KOOLHAAS, J.M.; KORTE, S.M.; DE BOER, S.F.; VAN DER VEGT, B.J.; VAN REENEN, C.G.; HOPSTER, H.; JONG, I.C; RUIS, M.A.W.; BLOKHUIS, H. J. Coping styles in animals: current status in behavior and stress-physiology. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, v.23, n.7, p. 925-935, 1999.

64 – ØVERLI, Ø.; SØRENSEN, C.; PULMAN, K.G.T.; POTTINGER, T.G.; KORZAN, W.; SUMMERS, C.H.; NILSSON, G.E. Evolutionary background for stress-coping styles: relationships between physiological, behavioral, and cognitive traits in non-mammalian vertebrates. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, v.31, n.3, p. 396-412, 2007.

65 – VAN GAALEN, M.M.; STECKLER, T. Behavioural analysis of four mouse strains in an anxiety test battery. Behav Brain Res, v. 115, n.1, p. 95-106, 2000.

66 – CRUZ, A.P.M.; ZANGROSSI, H.; GRAEFF, F.G.; LANDEIRA-FERNANDEZ, J. Modelos animais de ansiedade: implicações para a seleção de drogas ansiolíticas. Psicol Teor Pesq, v.13, n. 3, p. 269-278, 1997.

67 – HALLER, J.; MANO, A. Current animal models of anxiety, anxiety disorders, and anxiolytic drugs. Curr Opin Psychiatry, v.25, p. 59-64, 2011.

68 – MURISON, R. Animal models for psychological disorders. In: Hau, J,; Van Hoosier G.L.Jr.(org). Handbook of laboratory animal science. 2. ed. 2 v. Animal Models. Boca Raton: CRC Press, 2003. p.123-174. Disponível em: <http://aulanni.lecture.ub.ac.id/files/2012/01/Handbook-of-Laboratory-Animal-Science-2nd-edition-Vol-2.pdf>. Acesso em: 27 jun. 2022.

69 – CALATAYUD, F. Ethological validation and the assessment of anxiety-like behaviours: methodological comparison of classical analyses and structural approaches. Behav Process, v.67, p.195-206, 2004.

70 – CAROBREZ, A.P.; BERTOGLIO, L.J. Ethological and temporal analyses of anxiety-like behavior: the elevated plus-maze model 20 years on. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. v. 29, n.8, p.1193-1205, 2005.

71- STERU, L.; CHERMAT, R.; THIERRY, B.; SIMON, P. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology (Berl), v.85, n.3, p.367-370, 1985.

72 – BOURIN, M.; HASCOET, M. The mouse light/dark test. Eur J Pharmacol, v.463, p.55-65, 2003.

73 – CRAWLEY, J.N.; GOODWIN, F.K. Preliminary report of a simple animal behaviour for the anxiolytic effects of benzodiazepines. Pharmacol Biochem Behav, v.13, p.167-70, 1980.

74 – KWON, C.H.; LUIKART, B.W.; POWELL, C.M.; ZHOU. J.; MATHENY, S.A.; ZHANG, W.; LI, Y.; BAKER, S. J.; PARADA, L.F.  Pten regulates neuronal arborization and social interaction in mice. Neuron, v. 50, n.3, p. 377 -388, 2006.

75 – MCFARLANE, H.G.; KUSEK, G.K.; YANG, M.; PHOENIX, J.L.; BOLIVAR, V.J.; CRAWLEY, J.N. Autism-like behavioral phenotypes in BTBR T+ tf/J mice. Genes Brain Behav, v.7, n.2, p.152-163, 2008.

76 – SILVA, L.C.C.P.; CHUMBINHO, L.C.; PIZZINI, C.C.; BATISTA, W. S.; OLIVEIRA, F.S.; OLIVEIRA, G.M. Ouso de animais de laboratório como modelos experimentais para o estudo de transtornos psiquiátricos. Revista da Sociedade Brasileira de Ciência em Animais de Laboratório,v.1, n.3, p. 270-278, 2012.

77 –FAGUNDES, D.J.; TAHA, M.O. Modelo animal de doença: critérios de escolha e espécies de animais de uso corrente. Acta Cirúrgica Brasileira, v.19, n.1, p. 59-65, 2004. Disponível em: <https://doi.org/10.1590/S0102-86502004000100010>. Acesso em: 27 jun. 2022.

78 – NUNES, E.A.; HALLAK, J. E. C. Modelos animais em psiquiatria: avanços e desafios. Revista Latinoamericana de Psicopatologia Fundamental, v.17, n.3, p. 528-543, 2014. Disponível em: < https://doi.org/10.1590/1415-4714.2014v17n3p528-10>. Acesso em: 27 jun. 2022.

79 – PIERRONE, B. C. Conflito social: um modelo experimental de estresse pós-traumático em camundongos. 2018. 76 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) – Universidade Federal de Santa Catarina, UFSC, Florianópolis, 2018. Disponível em: < https://repositorio.ufsc.br/bitstream/handle/123456789/193208/PFMC0373D.pdf?sequence=-1&isAllowed=y>. Acesso em: 28 jun. 2022.

80 – YEHUDA, R. E.; ANTELMAN, S. M. “Criteria for rationally evaluating animal models of posttraumatic stress disorder.” Biol Psychiatry, v. 33, n. 7, p. 479-486, 1993.

81 – MARGIS, R.; PICON, P.; COSNER, A.F.; SILVEIRA, R. O. Relação entre estressores, estresse e ansiedade. Revista de Psiquiatria do Rio Grande do Sul,v.25, p. 65-74, 2003. Disponível em: < https://doi.org/10.1590/S0101-81082003000400008>. Acesso em: 27 jun. 2022.

82 – GIRARDI, C. E N. Consequências emocionais do estresse em ratos: um modelo experimental de transtorno de estresse pós-traumático. 2013. 186 f. Tese (Doutorado em Ciências) – Departamento de Psicobiologia, Universidade Federal de São Paulo –UNIFESP – São Paulo, 2013. Disponível em: < https://repositorio.unifesp.br/bitstream/handle/11600/22670/Tese13863.pdf?sequence=1&isAllowed=y>. Acesso em: 02 jul. 2022.

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