TRECHOS DO CAPÍTULO “ASPECTOS NEUROPSIQUIÁTRICOS DA INFECÇÃO PELO HIV” Lavínia dos Santos Chagas Fábio Juliano Negrão Elisabete Castelon Konkiewitz. in: Tópicos em neurociência clínica –Elisabete Castelon Konkiewitz [autora] Pulso Editorial, 2022. ISBN 978-65-88606-06-3.
INTRODUÇÃO
O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é um lentivírus que leva à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), uma doença caracterizada pela falência do sistema imune, levando a infecções oportunistas e a neoplasias. O HIV infecta linfócitos T auxiliares CD4, macrófagos e células dendríticas. A infecção pelo HIV, se deixada sem tratamento, mais comumente progride para a AIDS e pode ser fatal em 6-18 meses.
Desde a emergência do vírus da imunodeficiência humana (HIV), no final da década de 1970, o número de pessoas contaminadas aumentou em várias regiões do mundo. Devido ao grande número de infectados, mais de 75 milhões de pessoas, e à relevante taxa de mortalidade, cerca de seis vezes maior do que na população geral, o HIV tornou-se um grande problema de saúde global.1
Com a introdução da terapia antirretroviral (TARV), passaram-se a registrar quedas significativas na mortalidade de pessoas que vivem com o HIV (PVHIV), embora ainda estivessem em risco mais elevado de morte e de contraírem doenças, em comparação ao restante da população. As PVHIV têm probabilidade 69% maior de desenvolverem câncer, em relação à população em geral, sobretudo, linfomas não-Hodgkin, câncer de pulmão, Sarcoma de Kaposi, câncer anal, câncer de próstata, câncer de fígado e linfoma de Hodgkin.2 Entre as mortes não relacionadas à AIDS, a maioria ocorre devido ao câncer (19%) e às doenças cardiovasculares/acidentes vasculares cerebrais (19%), seguidas por infecções (18%) e doenças hepáticas (12%).1
O cuidado de PVHIV torna-se mais delicado à medida que os pacientes envelhecem. Isso se explica pela sua senescência prematura, que colabora para o desenvolvimento de comorbidades, fragilidade e incapacidade. Por meio da análise de biomarcadores epigenéticos, baseada nos níveis de metilação do DNA, foi observado que a infecção por HIV leva a um aumento na idade epigenética, tanto no tecido cerebral (7,4 anos), quanto no sangue (5,2 anos).3 Verificou-se ainda que em PVHIV o comprimento dos telômeros é significativamente menor e a expressão do gene CDKN2A (supressor de crescimento tumoral e promotor de senescência celular) é mais elevada, em comparação com indivíduos soronegativos.4
Dentre as comorbidades não relacionas à AIDS, as mais prevalentes, nesta população, são: a hipercolesterolemia (60,8%), seguida por hipertensão arterial (39,7%) e depressão / ansiedade generalizada (23,9%).5
Do ponto de vista de saúde mental, os riscos de prejuízo neurocognitivo, mas também de depressão e de ansiedade são maiores em PVHIV. Em relação à população geral, a prevalência de depressão em PVHIV aumenta em 1,5 vezes para mulheres e em 3,4 vezes para homens. A prevalência de ansiedade é respectivamente 1,2 e 2,2 vezes maior em mulheres e em homens com HIV6.
Este capítulo aborda os aspectos neuropsiquiátricos da infecção pelo HIV. Após breve apresentação
das suas características epidemiológicas e clínicas, será abordada a fisiopatologia do acometimento do
sistema nervoso, com enfoque nas principais doenças decorrentes desse acometimento: transtorno neurocognitivo,
alterações psiquiátricas, neuropatia periférica, mielopatia, vasculopatia e infecções oportunistas
do sistema nervoso central (SNC).
EPIDEMIOLOGIA
De acordo com os dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), 75 milhões de pessoas foram
infectadas pelo vírus HIV até 2019, sendo que 32 milhões morreram com essa doença no mundo todo. No
mesmo ano, havia 38 milhões de pessoas vivendo com o vírus, dentre as quais aproximadamente 19,2 milhões
eram mulheres, 17 milhões, homens e 1,8 milhão, crianças. Já no Brasil, o número de infectados correspondia
a mais de 900 mil pessoas. Apesar desses números elevados, segundo estimativa da OMS, apenas
24,5 milhões de PVHIV no mundo tinham acesso à TARV.7
Os riscos de infecção da população diferem de acordo com a prevalência local de HIV. Em regiões
com alta prevalência da doença, como nos países da África Oriental e Austral, mulheres jovens têm maior
probabilidade de se infectarem. Já em locais com baixa prevalência, outros grupos são os de maior risco,
como os de homens que fazem sexo com homens, pessoas transexuais, usuários de drogas intravenosas e
profissionais do sexo.8
Nos últimos anos, tem chamado atenção o crescimento na incidência entre mulheres jovens.
Assim, em 2016, segundo relatório da Organização das Nações Unidas, a taxa de novas infecções em mulheres
de 15 a 24 anos foi 44% maior (estimativa de 6000 novos casos por semana) do que em homens da
mesma faixa etária.8
ASPECTOS CLÍNICOS DA INFECÇÃO POR HIV
O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é um retrovírus capaz de integrar-se ao DNA do hospedeiro,
o que dificulta a sua erradicação definitiva por meio das terapias atuais. Por isso, ainda não existe
cura para essa infecção, uma vez que o vírus permanece, ainda que em estado latente, no DNA de diferentes
células do paciente.
Existem dois tipos de vírus HIV que geram quadros clínicos parecidos, o HIV-1 e o HIV-2. Ambos possuem
semelhanças nas propriedades genéticas e biológicas, porém, o HIV-2 é tipicamente menos virulento
que o HIV-1 e possibilita ao hospedeiro desenvolver respostas imunológicas mais eficazes. Em consequência,
a infecção pelo HIV-2 tem progressão mais lenta e taxas mais baixas de transmissão. No entanto, a maioria
dos casos, principalmente no Ocidente, ocorre pelo HIV-1.9
O HIV-1 é um vírus de formato redondo, cuja área central é cercada por um revestimento lipídico,
proveniente da membrana celular do hospedeiro. No centro do vírus, agregam-se uma proteína
principal, conhecida como proteína do capsídeo p24, uma proteína do nucleocapsídeo p7/p9, dois RNA
genômicos do vírus e três enzimas virais (protease, transcriptase reversa e integrase). Em torno do centro,
há uma proteína chamada p17, situada sob o envelope da partícula viral. Além da p17, estão no envelope
viral duas glicoproteínas virais, gp120 e gp41, as quais são importantes para a infecção das células pelo
O HIV acarreta a perda gradual das células T CD4+ do hospedeiro, que são mediadoras centrais
do sistema imunológico, coordenando respostas imunes celulares e humorais. O vírus infecta essas células
usando moléculas expressas na sua membrana— CD4 como receptora e CCR5 e o CXCR4 como correceptores.
Além dos linfócitos T CD4+, outras células que possuem CD4+ também são infectadas pelo vírus, como os
monócitos/macrófagos e as células dendríticas.10
A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) é o estágio mais avançado da infecção e se caracteriza
pela redução acentuada dos linfócitos T CD4+, que torna o organismo susceptível às infecções oportunistas,
neoplasias secundárias e manifestações neurológicas.
A transmissão do HIV ocorre pelo contato de fluidos corporais infectados com tecido mucoso ou
sangue. Em todo o mundo, a principal via de infecção é a sexual, sendo que grande parte é transmitida
por homens que têm relações sexuais com outros homens. Há também a transmissão parenteral através
uso de agulhas, seringas e outros objetos contaminados com sangue infectado. Esse tipo de transmissão
ocorre principalmente em usuários de drogas intravenosas, mas foi há algumas décadas bastante
prevalente em pessoas que receberam transfusões sanguíneas e em hemofílicos tratados com fatores
proteicos.11 Em crianças, predomina a transmissão vertical que pode ocorrer por via transplacentária ou
no trabalho de parto, quando o feto é exposto ao sangue materno infectado ou aos fluidos corporais do
canal de nascimento.11
Medidas preventivas de saúde pública hoje são rotineiras, como a triagem do sangue para o vírus
antes de doação ou transfusão, fiscalização no uso e no descarte de materiais perfurocortantes em hospitais
e maior conscientização sobre o uso de preservativos.
A prevenção da transmissão vertical consiste na testagem sorológica de todas as gestantes, no uso
de TARV por aquelas que têm o vírus, na execução do parto por cesárea e no tratamento profilático dos recém-
nascidos o mais cedo possível. Nesses casos, fica contraindicado o aleitamento materno devido ao risco
de transmissão do vírus ao bebê por meio do leite.11
O tratamento com TARV em PVHIV reduz dramaticamente o risco de transmissão. A profilaxia pré-
-exposição (PrEP) consiste no uso contínuo de TARV por indivíduos não infectados. Já a profilaxia pós-exposição
(PEP) é feita por tempo limitado após eventos específicos, como em casos de violência sexual e acidentes
ocupacionais com instrumentos perfurocortantes.12
Políticas de conscientização foram amplamente adotadas a partir dos anos 90, visando a educação
da população sobre os comportamentos de risco e as medidas preventivas. Intervenções como a distribuição
em massa de preservativos e a iniciativa de troca de seringas também tiveram impactos positivos na restrição
da disseminação do HIV.12
A Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA propõe que todas as pessoas entre 15 e 65 anos
façam testes de HIV pelo menos uma vez na vida. Já aqueles que têm risco aumentado, como usuários de
drogas intravenosas e pessoas que fazem sexo desprotegido, são recomendados a realizarem a testagem a
cada três a seis meses. Os resultados positivos devem ser confirmados com um teste de anticorpos que possa
diferenciar as infecções por HIV-1 e HIV-2.13
As manifestações da infecção aguda pelo HIV são inespecíficas e autolimitadas — dor de garganta,
mialgia, febre e erupção cutânea. Esse estágio acontece entre a 3ª e 6ª semana e é caracterizado por alto
nível de replicação viral e pequena redução das células T CD4+. Então sucede-se um longo período de meses
a anos, durante o qual o sistema de defesa ainda é competente, apesar da replicação viral contínua.10
Na história natural da doença, os pacientes finalmente evoluem para a AIDS, apresentando infecções
oportunistas graves, neoplasias secundárias e manifestações neurológicas.10
Com o seu surgimento na década de 1990, os antirretrovirais revolucionaram o curso da infecção
pelo HIV, diminuindo dramaticamente as taxas de mortalidade. Esses medicamentos são divididos em classes
que possuem modos de ação diferenciados:
• Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (Tenofovir);
• Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (Elsulfavirine);
• Inibidores das proteases (Ritonavir);
• Inibidores das integrases (Raltegravir);
• Inibidores da entrada (Combinectin);
• Inibidores de capsídeo (GS-CA1).
O atual tratamento para as PVHIV compreende esquemas de combinação de três drogas de classes
distintas. Já a PrEP consiste no uso contínuo de duas drogas.14 As diretrizes para início da TARV mudaram no
decorrer dos anos. Em 2006, a OMS recomendava o tratamento apenas para PVHIV com CD4 ≤200 células/
mm3, já em 2010, o critério mudou para CD4 ≤350 células/mm3 e, em 2013, para CD4 ≤500 células/mm3.
Para fins de prevenção na população, a diretriz mais recente recomenda o início do tratamento para todos
os pacientes infectados pelo HIV com viremia detectável, independentemente da contagem de células CD4.15
Desse modo, ressalta-se a importância do diagnóstico precoce.
Apesar de alguns efeitos colaterais, os antirretrovirais são considerados potentes, seguros e toleráveis.
A adesão à terapia é fundamental para sua eficácia em longo prazo. Por isso, os pacientes devem usar
os medicamentos de forma contínua, nas doses adequadas e permanecerem em acompanhamento clínico e
laboratorial regular.
ALTERAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS
PVHIV são frequentemente diagnosticadas com doenças psiquiátricas e problemas de saúde mental.
Dados epidemiológicos indicam que no curso da infecção mais de 60% delas são afetadas por, pelo menos,
um transtorno psiquiátrico, sendo a depressão o diagnóstico mais frequente, seguido por transtornos de
ansiedade e de abuso de substâncias, que são também altamente prevalentes nestes pacientes. Os motivos
para esses dados são multifatoriais. Por um lado, estão as reações emocionais causadas pelo diagnóstico e
pelo estigma a ele associado; por outro, as alterações neurais associadas à infecção viral.6
A prevalência de depressão entre as PVHIV, no Reino Unido, varia de 17% a 47%, em comparação
com uma prevalência de 2% a 5% na população geral do país. Disparidades desse tipo também são observadas
na prevalência de ansiedade (22% – 49% em PVHIV e 4% – 5% na população geral), na depressão ou
ansiedade (50% – 58% em PVHIV e 27% na população geral), na dificuldade em dormir (61% em PVHIV e 10%
na população geral) e na ideação suicida (31% em PVHIV e 1% na população geral).20
A concomitância de sintomas de depressão e de prejuízo cognitivo em PVHIV é alta, o que pode se
dever tanto a determinantes psicossociais comuns, como ao compartilhamento de vias fisiopatológicas—
neuroinflamação, alterações dopaminérgicas, glutamatérgicas e neurotróficas.21
5.1 DEPRESSÃO
Considerada como um grande problema de saúde global, a depressão afeta mais de 300 milhões de
indivíduos no mundo. Entre as PVHIV, esse distúrbio é ainda mais predominante, cerca de duas a três vezes
mais frequente que na população geral, com taxas de prevalência em torno de 30%.6,22
A depressão tem um impacto negativo sobre a evolução da infecção pelo HIV, reduzindo a adesão
ao tratamento23, aumentando a frequência de comportamentos sexuais de risco24, acelerando a progressão
da doença e aumentando a mortalidade25,26. Além disso, há evidências de que os sintomas depressivos podem
afetar a resposta clínica à TARV27,28.
Há inúmeras evidências de que os estressores psicossociais desempenham um papel importante
na predisposição aos sintomas depressivos em PVHIV. O estigma relacionado ao HIV, a homofobia, o racismo,
a não comunicação do diagnóstico, o isolamento social, o medo da morte prematura, a incerteza sobre
o futuro, as preocupações com a aparência (a doença pode tornar-se visível) estão associados com maiores
taxas de depressão29. Além disso, pessoas de grupos sociais desfavorecidos e marginalizados são encontradas
com maior frequência entre as PVHIV (desfavorecidos economicamente, minorias étnicas, minorias sexuais,
usuários de drogas, profissionais do sexo) e estas pessoas estão em maior risco de depressão, mesmo antes
de contrair a infecção pelo HIV30.
Se por um lado estes fatores psicossociais e biográficos já estão bem estabelecidos, por outro,
a neuroinflamação e a neurotoxicidade são contribuintes diretos da depressão em pacientes infectados
pelo HIV. Interações neuroimunes levam a: disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) com
hipercortisolemia e resistência do receptor de glicocorticóide; ativação da enzima degradante de triptofano—
indolamina-2,3-dioxigenase (IDO), que gera metabólitos potencialmente neurotóxicos derivados
de quinurenina, tais como 3-hidroxi-quinurenina e ácido quinolínico; disfunção da neurogênese (apoptose
neural e diminuição da produção de fatores neurotróficos), disfunção em neurocircuitos dopaminérgicos
e glutamatérgicos, envolvendo os gânglios da base e o córtex cingulado anterior e disfunção
neuroimune sistêmica (por exemplo, diminuição da proliferação, aumento da taxa de apoptose e função
diminuída das células T)31,32.
As relações entre estressores psicossociais e alterações neuroendocrinoimunológicas são complexas
e recíprocas. A sua contribuição para os transtornos neuropsiquiátricos não é mutuamente exclusiva,
nem aditiva, mas acontece como interação dinâmica e sinergística em mecanismos ainda não completamente
elucidados. Por exemplo, a exposição a situações de estresse psicológico está associada ao aumento dos
níveis séricos de IL-6, que, por sua vez, é mais pronunciado em pacientes já deprimidos33,34. Em modelos animais,
a depressão induzida por estresse emocional está associada com o aumento de interleucina1β (IL-1β),
fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina 6 (IL-6), fator nuclear κβ, ciclooxigenase-2, expressão de
receptores Toll-like e peroxidação lipídica35. Estas e outras observações levam à suposição de que o cérebro
traduza estresse psicossocial em ativação imunológica, mas também, no caminho inverso, traduza ativação
imunológica em percepção de estresse36. Deste modo, não pode ser assumido que a depressão entre PVHIV
seja meramente o resultado da infecção cerebral crônica pelo HIV, nem apenas do estresse psicossocial
associado ao diagnóstico.
Como previamente explicado neste texto, já nas primeiras semanas de infecção pelo HIV, o vírus
entra no SNC pelo mecanismo de “cavalo de tróia”, no qual macrófagos infectados atravessam a BHE.
Monócitos ativados pelo HIV, microglia e outras células do sistema imunológico infectadas liberam proteínas
virais tóxicas e vírions infecciosos no SNC que impulsionam a progressão da infecção37. A inflamação
prolongada resultante aumenta a liberação de citocinas que induzem uma forma de “comportamento de
doença” (do inglês sickness behavior), que se caracteriza por fraqueza, ingestão reduzida de líquidos e
alimentos, mal-estar, letargia, anedonia, diminuição do interesse pelo ambiente, bem como alterações no
humor e na cognição 38,39. Por suas semelhanças com o transtorno depressivo, o comportamento de doença
em animais de laboratório tem sido proposto como um modelo experimental de depressão. O comportamento
de doença é considerado parte de uma resposta adaptativa geral à injúria, na qual, para superar o
estresse agudo, o corpo ativa tanto o sistema nervoso autônomo simpático, como eixo HPA40 com elevação
de citocinas que atuam sobre circuitos neurais. Com doenças agudas, o comportamento de doença regride
à medida que a inflamação é extinta e os níveis de citocinas se normalizam. Do contrário, nas doenças crônicas,
a situação tende a se perpetuar.
O eixo HPA é uma parte importante da resposta neuroendócrina ao estresse. Aqui, o hipotálamo
secreta o hormônio liberador de corticotropina (CRH), que estimula a hipófise a sintetizar e secretar o hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH). Este, por sua vez, estimula a glândula adrenal a sintetizar o cortisol, fazendo
com que os níveis periféricos e centrais desse hormônio aumentem.
A ativação aguda do eixo HPA é autolimitada e tem efeito antiinflamatório, uma vez que o cortisol
atua sobre receptores do hipotálamo em feedback negativo, limitando a liberação de CRH e sobre receptores
dos leucócitos, inibindo a liberação de citocinas. Entretanto, em situações de estresse crônico— físico ou
emocional—, como é o caso da infecção pelo HIV, a estimulação contínua do eixo HPA induz à resistência dos
receptores de cortisol, levando a um estado de hipercortisolemia (pois os receptores do hipotálamo não são
mais responsivos ao feedback negativo) e de altos níveis de citocinas pró-inflamatórias (pois os receptores
nos leucócitos também se tornaram insensíveis ao cortisol).41
Além da neuroinflamação e da ativação neuroendócrina, o HIV-1 e as proteínas virais comprometem
a transmissão sináptica do glutamato. A ativação contínua de receptores AMPA e NMDA induzem neurotoxicidade.
42 Citocinas pró-inflamatórias, mas também as proteínas virais gp120 e Tat ativam receptores de
glutamato, o que resulta em aumento da condutância de cálcio através dos receptores NMDA. Além disso,
os níveis de glutamato nas sinapses são elevados, pois proteínas virais e a IL-1β inibem a sua recaptação
pelos astrócitos43. A hiperatividade glutamatérgica está associada com excitotoxicidade e aumento da morte
neuronal, pois níveis intracitoplasmáticos excessivos de cálcio ativam a cascata da apoptose (morte neuronal
geneticamente programada).
Segundo a teoria monoaminérgica, a depressão resulta da disfunção da neurotransmissão dopaminérgica,
serotoninérgica e noradrenérgica. Interessantemente, a neuroinfecção pelo HIV altera também
estas vias e este pode assim ser um fator contribuinte adicional para a depressão em PVHIV. Proteínas
virais (particularmente a Tat) têm efeito neurotóxico sobre os circuitos dopaminérgicos, que têm
papel-chave na regulação da motivação, do prazer e dos comportamentos de busca de recompensa.44,45
Citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α, IL-1β e IL-6 e proteínas virais, incluindo Tat e gp120, ativam
a via da quinurenina (KYN), estimulando a enzima IDO. Essa enzima redireciona o triptofano dietético
disponível para a produção de KYN, que é convertida pelos astrócitos em ácido quinurênico (KA) e pela
microglia em 3-hidroxiquinurenina (3HK) e ácido quinolínico (QUIN). Essas conversões metabólicas limitam
o triptofano disponível, que é o substrato para a produção de serotonina, diminuindo assim os níveis
deste neurotransmissor. Além disso, 3HK e QUIN são agonistas do receptor NMDA e podem contribuir
diretamente com a excitotoxicidade e morte celular mediada pelo excesso de Ca2+ intracelular. Já o KA
é neuroprotetor porque inibe a liberação de glutamato e atua como antagonista do receptor NMDA39,46,47
A hiperativação microglial pode levar à superprodução de QUIN e à liberação de glutamato, que por sua
vez causam estresse, disfunção mitocondrial e morte de neurônios, astrócitos e oligodendrócitos40, de
forma que o QUIN é um marcador de injúria excitotóxica, cujos níveis no SNC podem refletir a extensão
da ativação imune48.
A degeneração neuronal que acompanha a infecção pelo HIV está associada à redução de
fatores tróficos neuronais, particularmente do BDNF, que é vital para a sobrevivência neuronal, a neurogênese,
a memória e o aprendizado. A proteína gp120 e o TNF-α diminuem a disponibilidade de
BDNF, reduzindo o seu transporte anterógrado, esgotando seus estoques intracelulares e estimulando
o receptor NDMA, que inibe a sua síntese. Como consequência, ficam prejudicadas a sobrevivência
neuronal e a capacidade de regeneração após injúria. Especialmente a neurogênese no hipocampo é
um processo que tem sido relacionado à resposta antidepressiva, sendo que o tratamento com antidepressivos
se associa à elevação da expressão de BDNF49. No entanto, esse mecanismo fica prejudicado
na infecção pelo HIV devido à superestimulação do eixo HPA e à resistência dos receptores de
glicocorticoide (GR). Estes receptores, quando ativados, translocam-se do citoplasma para o núcleo,
onde inibem a transcrição de genes codificadores de citocinas inflamatórias dependentes do fator de
transcrição NF-κβ. Este mecanismo de feedback limita a inflamação. Todavia, no contexto da neuroinflamação
crônica desencadeada pela entrada do HIV no SNC, o TNF-α atua sobre o GR, impedindo que
o complexo GR-cortisol entre no núcleo celular. O TNF-α também atua influenciando a expressão de GR,
especificamente aumentando sua isoforma inativa (GR-β) e diminuindo a isoforma ativa (GR-α), 38,39,46.
Acontece que a neurogênese hipocampal depende da ativação do complexo GR-cortisol e por isso fica
prejudicada na infecção pelo HIV50.
SUICÍDIO
As taxas de suicídio entre as PHIV são ainda cerca de três vezes mais altas que as registrada
população geral, apesar de terem diminuído consideravelmente nas últimas décadas, com o advento da TARV.
Após seis meses do diagnóstico, cerca de 26% dos infectados têm ideação suicida e 13% deles realizam tentativas
de suicídio.51
O uso de substâncias ilícitas, a presença de problemas de saúde mental (particularmente a depressão
e o abuso de substâncias) e o comportamento sexual podem ser fatores de risco, tanto para a infecção
pelo HIV, quanto para o comportamento suicida.
Um estudo longitudinal feito com 113 PHIV mostrou que os principais fatores que influenciaram
na ideação suicida foram: nível de escolaridade, suporte social e familiar e a presença sintomas depressivos.
Níveis mais elevados de sintomas depressivos e antecedente de depressão foram fatores de risco para o suicídio,
enquanto que o apoio social e familiar foi fator de proteção. Ademais, notou-se que os participantes com
maior escolaridade tinham uma melhor imagem corporal e percepção mais positiva do significado da vida.51
5.3 TRANSTORNO NEUROCOGNITIVO ASSOCIADO AO HIV
O transtorno neurocognitivo associado ao HIV (HAND- do inglês HIV Associated Neurocognitive Disorder)
é um conjunto de síndromes de comprometimento cognitivo que inclui o Comprometimento Neurocognitivo
Assintomático (ANI- do inglês Asymptomatic Neurocognitive Impairment), o Transtorno Neurocognitivo
Leve (MND- do inglês Minor Neurocognitive Disorder) e a Demência Associada ao HIV (HAD- do inglês
HIV Associated Dementia). Essa terminologia resulta de um consenso elaborado por pesquisadores da área
em 2007 na cidade italiana Frascati, ficando conhecida como classificação de Frascati. Ela inaugura o reconhecimento
de formas brandas de acometimento cognitivo associadas à infecção pelo HIV, que se tornaram
evidentes após o advento da TARV52.
Os critérios diagnósticos são:
• ANI: alteração de ≥ 2 domínios cognitivos na avaliação neuropsicológica (desempenho pior que 1
desvio-padrão do esperado para idade), sem comprometimento funcional nas atividades da vida
diária.14
• MND: alteração de ≥ 2 domínios cognitivos na avaliação neuropsicológica (desempenho pior que
1 desvio-padrão do esperado para idade), com comprometimento funcional leve a moderado
nas atividades da vida diária.14
• HAD: alterações graves de ≥ 2 domínios cognitivos (desempenho pior que 2 desvios-padrão do
esperado para idade), com comprometimento severo nas atividades da vida diária.14
Desde o início da infecção, o HIV pode entrar no sistema nervoso central e, mesmo com o sucesso
da TARV e o alcance da supressão viral sistêmica, o cérebro ainda permanece como um reservatório do vírus
e por isso é denominado, juntamente com o testículos, de santuário. A infecção persistente e a neuroinflamação
e neurodegeneração a ela associadas são provavelmente o substrato fisiopatológico para o desenvolvimento
do HAND que tem como fatores de risco idade avançada, uso de substâncias de abuso, coinfecção pelo
vírus da hepatite C e a presença de fatores relacionados a doenças cardiovasculares (diabetes, hipertensão
arterial, tabagismo, dislipidemia).53
Embora a demência grave seja rara nos dias atuais, os sintomas dos transtornos neurocognitivos,
ainda que leves, afetam consideravelmente a qualidade de vida e o cotidiano das pessoas acometidas. Indivíduos
com HAND nos estágios precoces já têm dificuldades de concentração, de memória e prejuízo nas
funções executivas. Além disso, pacientes com ANI têm risco duas a seis vezes maior de desenvolverem HAND
sintomática, quando comparados às PVHIV cognitivamente normais.54 Por isso, o ANI, apesar de assintomático,
é clinicamente relevante, já que os afetados com esse comprometimento podem fazer a transição para
uma das formas mais graves de HAND.
Já a demência se caracteriza por disfunção grave com vários sintomas e sinais cognitivos, motores
e comportamentais16, aparecendo nos estágios mais avançados da infecção. Nos anos 80 e 90, a HAD era a
forma mais comum de HAND.53 No entanto, sua prevalência diminuiu significativamente com a ampla implementação
da TARV.
A HAND não é causada por um evento patogenético único e direto, mas por diversos processos
imunopatológicos multidimensionais e complexos, que são regulados por fatores virais e por fatores do hospedeiro.
Destacam-se aqui a neuroinflamação crônica mediada pela micróglia e a ação neurotóxica das proteínas
virais, particularmente da Tat e da gp120.19
Neurônios, astrócitos e a oligodendroglia não são infectados pelo vírus HIV, porém podem ser afetados
pela perda de sinapses, apoptose e também pela produção de citocinas pró-inflamatórias.55
Assim como na depressão, fatores que contribuem para o declínio cognitivo são as proteínas virais
e as citocinas pró-inflamatórias no SNC.56
Em pacientes infectados pelo subtipo do vírus mais comum no mundo, o HIV-1, o comprometimento
neurocognitivo também é explicado pela interrupção da sinapse— dano sinaptodendrítico, associado à
destruição da via da calmodulina, que é uma proteína reguladora da integridade sináptica.57
A proteína gp120 provoca resposta neuroinflamatória que potencializa a função do receptor do
N-metil D-Aspartato (NMDA) e induz a perda de sinapses excitatórias. Além disso, a interação da gp120 com
o CXCR4, na micróglia, pode evocar a liberação da citocina inflamatória IL-1β, a qual está relacionada com o
desenvolvimento do transtorno neurocognitivo associado ao HIV.58
A ação neurotóxica do HIV sobre neurônios dopaminérgicos é uma observação antiga e bem estabelecida.
Particularmente a proteína viral Tat inibe o transportador de dopamina (DA) pré-sináptico (DAT), reduzindo
a sua recaptação. Níveis elevados de DA nas junções sinápticas, por sua vez, elevam o estresse oxidativo
e a excitotoxicidade, o que resulta em morte neuronal. Ora, a DA modula diferentes circuitos frontoestriatais,
denominados alças dopaminérgicas, que controlam a cognição, a motivação, a motricidade, dentre outras
funções. Assim, sua redução pode causar sintomas de prejuízo cognitivo (particularmente lentificação de
processamento de informações e disfunção executiva), alterações afetivas (perda de motivação, fadiga, adinamia,
anedonia) e alterações motoras (sintomas parkinsonianos— bradicinesia, rigidez, tremor). Com efeito,
antes do advento da TARV, o extenso processo neurodegenerativo dos circuitos dopaminérgicos causava, no
contexto da HAD, sintomas acentuados nestas três esferas.59
continuação do capítulo em Tópicos em neurociência clínica –Elisabete Castelon Konkiewitz [autora] Pulso Editorial, 2022. ISBN 978-65-88606-06-3.
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