Tópicos em Neurociência Clínica- autor: Elisabete Castelon Konkiewitz, Pulso editorial, 2022.Trechos do capítulo- Estado Vegetativo e outros distúrbios de consciência-por Henrique Caimoço e Elisabete Castelon Konkiewitz

https://www.pulsoeditorial.com.br/topicos-em-neurociencia-clinica.html

https://www.pulsoeditorial.com.br/topicos-em-neurociencia-clinica-1.html

INTRODUÇÃO
Devido aos progressos da medicina moderna, sobreviver a injúrias severas no sistema nervoso central é cada vez mais comum e viável. Entretanto, a incidência de traumatismos cranianos também cresceu nas últimas décadas. Em geral, eles são resultantes de acidentes no trânsito e contribuem para o aumento do número de pacientes com distúrbios de consciência. Aqui, a taxa de erro no diagnóstico beira 43%, de modo que muitos pacientes, mesmo com funções cognitivas remanescentes, recebem diagnóstico de estado vegetativo.1 Ademais, dilemas inerentes à prática médica e aos seus aspectos éticos e legais emergem diante de indivíduos em estado vegetativo ou em estado mínimo de consciência. Como abordar a dor nesses pacientes? Como proceder com a retirada do suporte de vida nesses casos? Como discernir entre as vontades do paciente e os desejos da família? Como evitar a distanásia? A resposta adequada em cada situação particular depende da compreensão técnica do assunto. Assim, este capítulo tem por objetivo sintetizar as informações já consagradas à luz das neurociências, bem como divulgar recentes descobertas sobre o estado vegetativo e o estado mínimo de consciência.

ANATOMOFISIOLOGIA DA CONSCIÊNCIA

A consciência constitui um estado de pleno conhecimento acerca de si próprio e do ambiente. Compreende a capacidade de se reconhecer a realidade e interagir com ela. Pode ser fracionada em dois componentes: o conteúdo e o nível da consciência.
O conteúdo da consciência representa o “sumo” de todas as funções corticais superiores que são as atribuições cognitivas e emocionais de um ser humano. Lesões circunscritas a áreas específicas do córtex cerebral geram déficits específicos, como: afasia (deficiência na expressão e/ou na compreensão linguística), apraxia (incapacidade de realizar sequências de movimentos com propósito) e agnosia (incapacidade de reconhecer objetos ou símbolos).
Por sua vez, o nível de consciência consiste no grau de vigilância do indivíduo, que é regulado pela Formação Reticular Ativadora Ascendente (FRAA), em associação com projeções talâmicas e com o córtex cerebral.2 Esse conjunto denomina-se Sistema Ativador Reticular Ascendente (SARA).3

A FRAA também é responsável pela manutenção do ciclo sono-vigília, em associação com outras
áreas do sistema nervoso central, como a glândula pineal, produtora de melatonina (indutor do sono) e o
hipotálamo, que sintetiza a orexina (estimulador da vigília). Danos à porção rostral do tronco cerebral que
atinjam a FRAA ou suas projeções talâmicas implicam em perda de consciência.3
A FRAA abrange diversos grupos neuronais dispostos no tronco encefálico e em outras regiões do
encéfalo, como:

• Locus coeruleus (neurônios noradrenérgicos);
• Núcleos da rafe (neurônios serotoninérgicos);
• Núcleos pedunculopontino e tegmentar laterodorsal (neurônios colinérgicos);
• Núcleo tuberomamilar no hipotálamo (neurônios histaminérgicos).3
  

Em condições fisiológicas, a ativação da FRAA produz padrões eletroencefalográficos típicos da vigília,
representados por ondas de alta frequência e baixa amplitude, como as ondas α e β. Caso haja lesão
na formação reticular, o padrão eletroencefalográfico muda para parâmetros semelhantes aos das condições
de sono profundo, com ondas de baixa frequência e alta amplitude (ondas θ e δ). É importante salientar que
não ocorre o padrão isoelétrico característico da morte encefálica, isto é, ausência de atividade elétrica. Consequentemente,
ainda que o paciente não demonstre consciência, existe atividade cerebral remanescente.
Dessa forma, atribui-se ao eletroencefalograma caráter complementar à identificação de distúrbios de consciência,
viabilizando a distinção entre esses distúrbios e a morte encefálica.3

ESTADOS DE ALTERAÇÃO DA CONSCIÊNCIA
Estar apto a responder de forma adequada ao ambiente, reconhecendo a si próprio e ao meio,
configura estado de atenção e vigilância. Qualquer modificação dessa condição, seja em nível ou conteúdo,
qualifica alteração da consciência. Em geral, tais perturbações transcorrem com prejuízo da atenção e da
responsividade dos indivíduos.4
Condições agudas de alteração da consciência não são prolongadas, tampouco permanentes. Por
outro lado, condições crônicas, como o estado vegetativo persistente e o estado mínimo de consciência,
designam quadros sustentados de prejuízo à vigilância, que, via de regra, denotam cenários mais severos.4
3.1 ESTADOS AGUDOS DE ALTERAÇÃO DA CONSCIÊNCIA
As alterações do nível da consciência podem ser qualitativamente subdivididas em: sonolência,
obnubilação/torpor e coma.
Considera-se sonolência a alteração na qual o indivíduo apresenta redução branda no grau de vigilância,
mostrando-se letárgico, lentificado e adormecendo espontaneamente, se deixado sozinho.
O estado de obnubilação/torpor designa uma condição de significativa redução no grau de vigilância.
A interação com o ambiente torna-se mínima, ao passo que a responsividade se dá apenas por meio de
estímulos vigorosos ou contínuos. O paciente não tem discurso, nem mesmo discurso confuso, restringindo-
-se sua verbalização a gemidos, ou palavras isoladas.4
O coma, por definição, compreende um estado de inconsciência, ou seja, um estado no qual o
paciente permanece irresponsivo e alheio ao ambiente. Distintamente do sono profundo, em que a pessoa
pode ser despertada mediante estímulo sensorial ou de outra natureza, no coma, o indivíduo não apresenta
resposta verbal alguma, mesmo por força de estímulos intensos. Pode haver respostas reflexas a estímulos
dolorosos, porém, a pessoa não é capaz de localizá-los, tampouco, de executar qualquer movimento defensivo
ou evasivo.4
A etiologia do rebaixamento do nível de consciência pode variar, indo de lesões supra ou infratentoriais
às causas metabólicas, farmacológicas e hidroeletrolíticas, dentre outras. A instauração de um quadro
comatoso, em geral, indica prejuízo dos mecanismos de manutenção da consciência, isto é, da SARA. O coma
não é um estado permanente, evoluindo no curso de dias a semanas para o óbito, ou para a recuperação total
ou parcial da consciência, ou para o estado vegetativo ou de consciência mínima.4

3.2 ESTADO VEGETATIVO
O estado vegetativo consiste em um quadro clínico em que o paciente, mesmo quando desperto
e permanecendo de olhos abertos, não mostra evidências comportamentais, nem fisiológicas de atividade
cortical ou de funções cognitivas. Ele é incapaz de exibir respostas sustentadas, reproduzíveis, propositais ou
voluntárias a estímulos visuais, auditivos e, até mesmo, dolorosos. Verifica-se incontinência urinária e fecal;
o ciclo sono-vigília, assim como os reflexos do tronco encefálico (nervos cranianos) e os reflexos medulares
estão preservados.
A denominação “estado vegetativo persistente”, cunhada na década de 1970 para designar tal
condição, parte do princípio de que tais pacientes, ainda que destituídos de consciência, são capazes de
manter a homeostasia interna e as funções vegetativas, ainda que necessitem de suporte de aparelhos e
de assistência médica.5
No entanto, a palavra “vegetativo”, ao invés de remeter ao conceito de sistema nervoso autônomo,
consolidou-se pejorativamente com o sentido de “semelhante a um vegetal”, desqualificando a pessoa nessa
condição. Por sua vez, a palavra “persistente”, idealizada com a finalidade de denotar a característica crônica
194 Tópicos em Neurociência Clínica
desse estado, é erroneamente interpretada como “permanente”, corroborando para a estigmatização do
quadro. Por essa razão, atualmente, prefere-se o uso do termo Unresponsive Wakefulness Syndrome (UWS)–
síndrome da vigília irresponsiva, em tradução livre.6
Outras terminologias já foram tentadas para substituir a expressão “estado vegetativo”, mas sem
sucesso. A literatura médica já o denominou “síndrome apálica”, que indica a ausência de atividade cortical.
Entretanto, esta denominação é ambígua e pode ser confundida com distúrbios focais, associados a conteúdos
e funções específicas, como afasia e agnosia. Outra expressão também utilizada foi “coma vigil”. No
entanto, por razões semânticas, o termo caiu em desuso, dado que os conceitos de coma e vigilância são
aparentemente contraditórios. Além disso, o termo era empregado para designar condições psiquiátricas,
como o mutismo acinético.5
Em 1994, baseada em extensos estudos clínicos, a Sociedade de Força-Tarefa do Estado Vegetativo
Persistente/ Síndrome da Vigília Irresponsiva (Multi Society Task Force on the PVS/UWS) convencionou critérios
temporais para a determinação da irreversibilidade do estado vegetativo. Assim, em lesões de origem
traumática, o período estabelecido foi de um ano. Aqui, a principal causa é a lesão axonal difusa, que consiste
na ruptura dos axônios cerebrais, quando submetidos à aceleração e desaceleração bruscas, como no
contexto de um acidente automobilístico. Para casos não-traumáticos, cuja etiologia mais prevalente é a encefalopatia
hipóxico-isquêmica (por exemplo, após parada cardiorrespiratória ou intoxicação por monóxido
de carbono), estabeleceu-se o intervalo de três meses. Decorrido esse período, a reversão do quadro não é
impossível, porém, improvável.7 Contudo, evidências mais recentes se contrapõem a tal consenso. A recuperação
da responsividade e da consciência em pacientes que permaneceram em estado vegetativo por longos
períodos não é mais vista como exceção.8 Inclusive, há relatos de recuperação após mais de 19 meses em
estado vegetativo.8,9 Em outras palavras, o princípio de que o estado vegetativo se torna permanente depois
de um determinado intervalo de tempo vem sendo contestado por meio de diversos casos de recuperação
tardia.8-10 Pacientes jovens em estado vegetativo devido a razões traumáticas possuem estatisticamente melhor
prognóstico. Entretanto, a evolução dos recursos de terapia intensiva melhorou consideravelmente a
recuperação também dos casos de etiologia não-traumática8.

3.3 ESTADO DE CONSCIÊNCIA MÍNIMA
O estado de consciência mínima (ou estado mínimo de consciência) configura uma condição na qual
pacientes, mesmo com considerável prejuízo do nível de vigilância, apresentam alguma evidência de estarem
cientes de si próprios ou do ambiente. O indivíduo exibe condutas que sugerem a presença mínima de consciência,
tais como obedecer a comandos simples, expressar respostas verbais ou gestuais básicas (sim/não),
manifestar verbalização inteligível ou executar ações dotadas de propósito. Ainda que tais comportamentos
sejam inconsistentes, eles são reproduzíveis e sustentados, o que nos autoriza a discerni-los de atitudes reflexas.
Dessa forma, é possível distinguir o estado vegetativo do estado mínimo de consciência.11
Em alguns casos, os indícios de atividade cognitiva são tão sutis ou limitados que podem conduzir
a erros diagnósticos, caso não seja efetuado um adequado exame do paciente. Há situações em que
se manifesta somente uma única atitude indicativa de vigilância. As flutuações no nível de consciência no
decorrer do tempo demandam avaliação do quadro clínico em diferentes ocasiões, a fim de se evitarem
erros ao estabelecer o diagnóstico.12 Trata-se de um tópico relevante, pois indivíduos em estado mínimo de
consciência possuem prognóstico mais promissor em termos de sobrevivência e recuperação da capacidade
funcional do que aqueles em estado vegetativo.13 A demonstração da diferença da atividade cerebral em
exames de neuroimagem funcional entre sujeitos em estado vegetativo e em estado mínimo de consciência
ratifica o nível de vigilância como forte fator preditivo de prognóstico.14, o que tem implicações de cunho
médico, ético e legal.12

Recentemente, a fim de se incrementar o diagnóstico do estado mínimo de consciência, propôs-se
sua subdivisão em MCS- e MCS+ (sendo MCS a sigla de Minimally Conscious State). Os critérios para MCS+
seriam a demonstração de comportamentos relativamente mais complexos, tais como obedecer a ordens
simples, expressar respostas verbais ou gestuais básicas (sim/não), ou exibir verbalização inteligível. Por sua
vez, o MCS- seria caracterizado pela presença de atitudes simples, porém não reflexas, como por exemplo, a
localização de estímulos nociceptivos, a fixação visual e a observação de ações que denotam ciência acerca do
ambiente – interação com objetos, com estímulos visuais ou auditivos ou reações emocionais. Contudo, essa
distinção baseia-se em aspectos clínicos e ainda aguarda estudos posteriores com a finalidade de determinar
seu substrato neurobiológico e sua utilidade clínica (poder preditivo de prognóstico).15 Alguns estudos, porém,
já constataram que sujeitos em MCS+ exibem desfechos mais promissores do que aqueles em MCS- ou
em estado vegetativo.15,16
A recuperação do estado mínimo de consciência para uma condição com maior nível de vigilância
abrange a retomada de funções sensoriais, perceptivas, cognitivas e emocionais, as quais não se restauram
necessariamente de forma concomitante. Embora esteja claro que a terapia de neurorreabilitação seja imprescindível,
não há protocolos padronizados para o tratamento de indivíduos em estado vegetativo, ou em
estado mínimo de consciência.7,11

12 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Small E, Cronquist A. A PRACTICAL AND NATURAL TAXONOMY FOR CANNABIS. TAXON.1976;25(4):405–435. Disponível em:
   https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.2307/1220524
2. United States Department of Agriculture. Natural Resources Conservation Service;. Data retrieved from Natural Resources Conservation
   Service, https://plants.usda.gov/core/profile?symbol=CASA
3. Borille BT. CARACTERIZAÇÃO QUÍMICA DA PLANTA CANNABIS SATIVA L. A PARTIR DE SEMENTES APREENDIDAS PELA POLÍCIA
   FEDERAL NO ESTADO DO RIO GRANDE DO SUL. Tese de Doutorado em Ciências Farmacêuticas. UFRGS: Universidade Federal do
   Rio Grande do Sul; 2016
4. Ross SA, El Sohly HN, El Kashoury EA, El Sohly MA. Fatty Acids of Cannabis Seeds. Phytochemical Analysis. 1996;7(6):279–283.
   Disponível em: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002
5. Gonçalves J, Rosado T, Soares S, Simão AY, Caramelo D, Luís Â, et al. Cannabis and Its Secondary Metabolites: Their Use as Therapeutic
   Drugs, Toxicological Aspects, and Analytical Determination. Medicines (Basel). 2019 Feb 23;6(1):E31
6. Aizpurua-Olaizola O, Soydaner U, Oztürk E, Schibano D, Simsir Y, Navarro P, et al. Evolution of the Cannabinoid and Terpene Content
   during the Growth of Cannabis sativa Plants from Different Chemotypes. Journal of Natural Products. 2016;79(2):324–331.
   PMID: 26836472. Disponível em: https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.5b00949
7. Thomas B, El Sohly M. In: Biosynthesis and Pharmacology of Phytocannabinoids and Related Chemical Constituents; 2016. p.
   27–41
8. Temple LM, Leikin JB. Tetrahydrocannabinol – friend or foe? – Debate. Clin Toxicol (Phila). 2020 Feb;58(2):75-81
9. Dhir A. Chapter 14 – Cannabidiol in Refractory Epilepsy. vol. 58 of Studies in Natural Products Chemistry. Elsevier; 2018. p. 419 –
10. Disponível em: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780444640567000143
11. Weiblen GD, Wenger JP, Craft KJ, ElSohly MA, Mehmedic Z, Treiber EL, et al. Gene duplication and divergence affecting drug
    content in Cannabis sativa. New Phytologist. 2015;208(4):1241–1250. Disponível em: https://nph.onlinelibrary.wiley.com/doi/
    abs/10.1111/nph.1356
12. Guerriero G, Hausman JF, Strauss J, Ertan H, Siddiqui KS. Lignocellulosic biomass: Biosynthesis, degradation, and industrial
    utilization. Engineering in Life Sciences. 2016;16(1):1–16. Disponível em: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/
    elsc.201400196
13. Gloss D. An Overview of Products and Bias in Research. Neurotherapeutics. 2015 Oct;12(4):731–734.
14. NIDA. Marijuana Drug Facts;. Data retrieved from National Institute on Drug Abuse, https://www.drugabuse.gov/publications/
    drugfacts/marijuana.
15. Bell C, Slim J, Flaten HK, Lindberg G, Arek W, Monte AA. Butane Hash Oil Burns Associated with Marijuana Liberalization in Colorado.
    Journal of medical toxicology : official journal of the American College of Medical Toxicology. 2015 December;11(4):422—425.
    Disponível em: https://europepmc.org/articles/PMC4675612.
16. Carvalho VM, Aguiar AFL, Baratto LC, Souza FLC, Rocha ED. Quantificação de Canabinoides em Extratos Medicinais de Cannabis
    por Cromatografia Liquida de Alta Eficiência. Química Nova. 2020
17. Zuardi AW. History of Cannabis as a medicine: a review. Brazilian Journal of Psychiatry. 2006 06;28:153 – 157. Disponível em:
    http://www.scielo.br/scielo.php?script=sciarttextpid = S1516 − 44462006000200015nrm = iso
18. Pisanti S, Bifulco M. Medical Cannabis: A plurimillennial history of an evergreen. Journal of Cellular Physiology. 2019;234(6):8342–
19. Disponível em: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jcp.27725
20. Russo E, Grotenhermen F. Cognoscenti of Cannabis I: Jacques-Joseph Moreau (1804-1884); 2014.
21. Carlini EA. A história da maconha no Brasil. Jornal Brasileiro de Psiquiatria. 2006 00;55:314 – 317. Disponível em: http://www.
    scielo.br/scielo.php?script=sciarttextpid = S0047 − 20852006000400008nrm = iso.
22. Pereira Manoel Gomes M. A liberdade de expressão no estado democrático de direito: ponderações sobre a repressão estatal
    aos direitos fundamentais e a ADPF 187/DF. Revista Direito e Práxis. 2012. Disponível em: https://www.redalyc.org/articulo.
    oa?id=350944883009
    274 Tópicos em Neurociência Clínica
23. Carvalho V. FarmaCannabis-UFRJ: The first laboratory in Brazil to analyze therapeutic products derived from Cannabis. Brazilian
    Journal of Analytical Chemistry. 2017 01;4:44–49.
24. Rumalla K, Reddy AY, Mittal MK. Recreational marijuana use and acute ischemic stroke: A population-based analysis of hospitalized
    patients in the United States. Journal of the neurological sciences. 2016 May;364:191—196. Disponível em: https://doi.
    org/10.1016/j.jns.2016.01.06 6.
25. Meier M, Caspi A, Ambler A, Harrington H, Houts R, Keefe R, et al. Persistent Cannabis users show neuropsychological decline from
    childhood to midlife. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2012 08;109:E2657–64.
26. Galli JA, Sawaya RA, Friedenberg FK. Cannabinoid hyperemesis syndrome. Current drug abuse reviews. 2011 December;
    4(4):241—249. Disponível em: https://europepmc.org/articles/PMC357670 2.
27. National Academies of Sciences E, Medicine. The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and
    Recommendations for Research. Washington, DC: The National Academies Press; 2017. Disponível em: https://www.nap.edu/
    catalog/24625/thehealth-effects-of-Cannabis-and-cannabinoids-the-current-state.
28. Mehmedic Z, Chandra S, Slade D, Denham H, Foster S, Patel AS, et al. Potency Trends of 9-THC and Other Cannabinoids in Confiscated
    Cannabis Preparations from 1993 to 2008*. Journal of Forensic Sciences. 2010;55(5):1209–1217. Disponível em: https://
    onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1556- 4029.2010.01441.x.
29. Young-Wolff KC, Tucker LY, Alexeeff S, Armstrong MA, Conway A, Weisner C, et al. Trends in Self-reported and Biochemically Tested
    Marijuana Use Among Pregnant Females in California From 2009 – 2016. JAMA. 2017 December;318(24):2490—2491. Disponível
    em: https://europepmc.org/articles/PMC5769923
30. Panlilio L, Zanettini C, Barnes C, Solinas M, Goldberg S. Prior Exposure to THC Increases the Addictive Effects of Nicotine in Rats.
    Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 2013 01;38.
31. Cadoni C, Pisanu A, Solinas M, Acquas E, Di Chiara G. Behavioural sensitization after repeated exposure to Delta 9- tetrahydrocannabinol
    and cross-sensitization with morphine. Psychopharmacology. 2001 November;158(3):259—266. Disponível em: https://
    doi.org/10.1007/s002130100875
32. Winters K, Lee C. Likelihood of developing an alcohol and Cannabis use disorder during youth: Association with recent use and
    age. Drug and Alcohol Dependence. 2008 Jan;92(1-3):239–247
33. Mechoulam R, Gaoni Y. Hashish—IV: The isolation and structure of cannabinolic cannabidiolic and cannabigerolic acids. Tetrahedron.
    1965;21(5):1223 – 1229. Disponível em: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0040402065800643
34. Devane W, Dysarz FA, Johnson MR, Melvin L, Howlett A. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat
    brain. Molecular pharmacology. 1988;34 5:605–13.
35. Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, Ligumsky M, Kaminski NE, Schatz AR, et al. Identification of an endogenous 2- monoglyceride,
    present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochemical Pharmacology. 1995;50(1):83 – 90. Disponível em:
    http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/000629529500109D
36. Kozak KR, Rowlinson SW, Marnett LJ. Oxygenation of the Endocannabinoid, 2-Arachidonylglycerol, to Glyceryl Prostaglandins by
    Cyclooxygenase-2. Journal of Biological Chemistry. 2000;275(43):33744 – 33749. Disponível em: http://www.sciencedirect.com/
    science/article/pii/S002192582089070X
37. Romero T, Resende L, Guzzo L, Duarte D. CB1 and CB2 Cannabinoid Receptor Agonists Induce Peripheral Antinociception by Activation
    of the Endogenous Noradrenergic System. Anesthesia and analgesia. 2013 01;116.
38. Emrich HM, Leweke FM, Schneider U. Towards a Cannabinoid Hypothesis of Schizophrenia: Cognitive Impairments Due to Dysregulation
    of the Endogenous Cannabinoid System. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1997;56(4):803 – 807. Disponível
    em: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091305796004261.
39. Silvestri C, Di Marzo V. The Endocannabinoid System in Energy Homeostasis and the Etiopathology of Metabolic Disorders. Cell
    Metabolism. 2013;17(4):475 – 490. Disponível em:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413113001034.
40. Fernandez-Ruiz J, Romero J, Ramos J. Endocannabinoids and Neurodegenerative Disorders: Parkinson’s Disease, Huntington’s
    Chorea, Alzheimer’s Disease, and Others. Handbook of experimental pharmacology. 2015 09;231:233–259.
41. Velasco G, Sanchez C, Guzm´an M. In: Pertwee RG, editor. Endocannabinoids and Cancer. Cham: Springer International Publishing;
42. p. 449– 472. Disponível em: https://doi.org/10.1007/978-3-319-20825-116
43. Steffens S, Pacher P. Targeting cannabinoid receptor CB2 in cardiovascular disorders: promises and controversies. British Journal
    of Pharmacology. 2012;167(2):313–323. Disponível em: https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1476-
    5381.2012.02042.x.
44. Cristino L, Bisogno T, Di Marzo V. Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. Nat Rev
    Neurol. 2020 Jan;16(1):9-29. doi: 10.1038/s41582-019-0284-z. Epub 2019 Dec 12. PMID: 31831863.
45. Pacher P, Kogan NM, Mechoulam R. Beyond THC and Endocannabinoids. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2020 Jan 6;60:637-659.
    doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010818-021441. Epub 2019 Oct 3. PMID: 31580774.
46. Pain, S. A potted history. Nature 525, S10–S11 (2015).
47. Felder CC, Glass M. Cannabinoid receptors and their endogenous agonists. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38:179-200.
48. Pertwee RG, ed. 2015. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 231: Endocannabinoids. Berlin: Springer
    275
    Tópicos em Neurociência Clínica
49. Hanus L, Abu-Lafi S, Fride E, Breuer A, Vogel Z, et al. 2001. 2-arachidonyl glyceryl ether, an endogenous agonist of the cannabinoid
    CB1 receptor. PNAS 98:3662–65
50. Huang H, McIntosh AL, Martin GG, Landrock D, Chung S, et al. 2016. FABP1: a novel hepatic endocannabinoid and cannabinoid
    binding protein. Biochemistry 55:5243–55
51. Elmes MW, Kaczocha M, Berger WT, Leung K, Ralph BP, et al. 2015. Fatty acid binding proteins (FABPs) are intracellular carriers for
    9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD). J. Biol. Chem. 290(14):8711–21
52. Bauer M, Chicca A, Tamborrini M, Eisen D, Lerner R, et al. 2012. Identification and quantification of a new family of peptide endocannabinoids
    (pepcans) showing negative allosteric modulation at CB1 receptors. J. Biol. Chem. 287:36944–67
53. Ben-Shabat S, Fride E, Sheskin T, Tamiri T, Rhee MH, et al. 1998. An entourage effect: Inactive endogenous fatty acid glycerol
    esters enhance 2-arachidonoyl-glycerol cannabinoid activity. Eur. J. Pharmacol. 353:23–31
54. Hanus L, Gopher A, Almog S, Mechoulam R. 1993. Two new unsaturated fatty acid ethanolamides in brain that bind to the cannabinoid
    receptor. J. Med. Chem. 36:3032–34
55. Munro, S et al. “Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids.” Nature vol. 365,6441 (1993): 61-5.
    doi:10.1038/365061a0
56. Galiegue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carriere D, et al. 1995. Expression of central and peripheral cannabinoid receptors
    in human immune tissues and leukocyte subpopulations. Eur. J. Biochem. 232:54–61
57. Rice W, Shannon JM, Burton F, Fieldeldey D. 1997. Expression of a brain type cannabinoid receptor (CB1) in alveolar type-II cells
    in the lung—regulation by hydrocortisone. Eur. J. Pharmacol. 327:227–32
58. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. 1993. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 365:61–65
59. Schatz ARE, Lee M, Condie RB, Pulaski JT, Kaminski NE. 1997. Cannabinoid receptors CB1 and CB2: a characterization of expression
    and adenylate cyclase modulation within the immune system. Toxicol. Appl. Pharmacol. 142:278–87
60. Glass M, Felder CC. 1997. Concurrent stimulation of cannabinoid CB1 and dopamine D2 receptors augments cAMP accumulation
    in striatal neurons: evidence for a Gs-linkage to the CB1 receptor. J. Neurosci. 17:5327–33
61. MacCallum CA, Russo EB. Practical considerations in medical Cannabis administration and dosing. Eur J Intern Med. 2018
    Mar;49:12-19. doi: 10.1016/j.ejim.2018.01.004. Epub 2018 Jan 4. PMID: 29307505. Disponível em https://www.ejinme.com/
    article/S0953-6205(18)30004-9/fulltex Acesso em 11/11/2020.
62. Borgelt LM, Franson KL, Nussbaum AM, Wang GS. The pharmacologic and clinical effects of medical Cannabis. Pharmacotherapy.
    2013 Feb;33(2):195-209. doi: 10.1002/phar.1187. PMID: 23386598. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23386598
    Acesso em 23/11/2020
63. Romero-Sandoval EA, Fincham JE, Kolano AL, Sharpe BN, Alvarado-Vázquez PA. Cannabis for Chronic Pain: Challenges and Considerations.
    Pharmacotherapy. 2018 Jun;38(6):651-662. doi: 10.1002/phar.2115. Epub 2018 May 16. PMID: 29637590. Disponível
    em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29637590 Acesso em 20/11/2020.
64. Romero-Sandoval EA, Kolano AL, Alvarado-Vázquez PA. Cannabis and Cannabinoids for Chronic Pain. Curr Rheumatol Rep. 2017
    Oct 5;19(11):67. doi: 10.1007/s11926-017-0693-1. PMID: 28983880. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28983880
    Acesso em 20/11/2020.
65. Allan GM, Finley CR, Ton J, Perry D, Ramji J, Crawford K, Lindblad AJ, Korownyk C, Kolber MR. Systematic review of systematic
    reviews for medical cannabinoids: Pain, nausea and vomiting, spasticity, and harms. Can Fam Physician. 2018 Feb;64(2):e78-e94.
    PMID: 29449262; PMCID: PMC5964405. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29449262 Acesso em 02/11/2020.
66. Káthia Maria Honório; Agnaldo Arroio; Albérico Borges Ferreira da Silva. Aspectos terapêuticos de compostos da planta Cannabis
    sativa. Quím. Nova vol.29 no.2 São Paulo Mar./Apr. 2006. Disponível em https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&
    pid=S0100-40422006000200024 Acesso em 1/11/2020.
67. CARINA VALENZUELA, CAROLINA AGUIRRE, VALESKA CASTILLO, ANA MARÍA RONCO, MIGUEL LLANOS. Participación del sistema
    endocanabinoide en el desarrollo de obesidad. Disponível em https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&
    pid=S0034-98872010000500014&lng=en&nrm=is o&tlng=en Acesso em 18/11/2020.
68. Rafuse P, Buys YM. Medical use of Cannabis for glaucoma. Can J Ophthalmol. 201 Feb;54(1):7-8. doi: 10.1016/j.jcjo.2018.11.001.
    PMID: 30851777. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30851777 Acesso em 19/11/2020.
69. Tomida I, Azuara-Blanco A, House H, Flint M, Pertwee RG, Robson PJ. Effect of sublingual application of cannabinoids on intraocular
    pressure: a pilot study. J Glaucoma. 2006 Oct;15(5):349-53. doi: 10.1097/01.ijg.0000212260.04488.60. PMID: 16988594. Disponível
    em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16988594/. Acesso em 19/11/2020.
70. José António Curral Ribeiro. A Cannabis e suas aplicações terapêuticas . Disponível em https://bdigital.ufp.pt/bitstream/
    10284/4828/1/PPG_20204.pdf Acesso em 19/11/2020.
71. Tashkin DP, Shapiro BJ, Frank IM. Acute effects of smoked marijuana and oral delta9-tetrahydrocannabinol on specific airway conductance
    in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis. 1974 Apr;109(4):420-8. doi: 10.1164/arrd.1974.109.4.420. PMID: 4816823.
    Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4816823/ . Acesso em 24/11/2020.
72. Kreuter M, Nowak D, Rüther T, Hoch E, Thomasius R, Vogelberg C, Brockstedt M, Hellmann A, Gohlke H, Jany B, Loddenkemper
    R. Cannabis–Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. (DGP) [Cannabis–Position
    276 Tópicos em Neurociência Clínica
    Paper of the German Respiratory Society (DGP)]. Pneumologie. 2016 Feb;70(2):87-97. German. doi:10.1055/s-0042-100040.
    Epub 2016 Mar 2. PMID: 26935046. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935046/ . Acesso em 24/11/2020
73. Gotfried J, Naftali T, Schey R. Role of Cannabis and Its Derivatives in Gastrointestinal and Hepatic Disease. Gastroenterology. 2020
    Jul;159(1):62-80. doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.087. Epub 2020 Apr 22. PMID: 32333910. Disponível em https://pubmed.
    ncbi.nlm.nih.gov/32333910 Acesso em 24/11/2020.
74. Lowe DJE, Sasiadek JD, Coles AS, George TP. Cannabis and mental illness: a review.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2019
    Feb;269(1):107-120. doi: 10.1007/s00406-018-0970-7. Epub 2018 Dec19. PMID: 30564886; PMCID: PMC6397076. Disponível
    em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30564886 Acesso em 29/11/2020
75. Orsolini L, Chiappini S, Volpe U, Berardis D, Latini R, Papanti GD, Corkery AJM. Use of Medicinal Cannabis and Synthetic Cannabinoids
    in Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD): A Systematic Review. Medicina (Kaunas). 2019 Aug 23;55(9):525. doi: 10.3390/
    medicina55090525.PMID: 31450833; PMCID: PMC6780141. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450833 Acesso
    em 24/11/2020.
76. Ghosh M, Naderi S. Cannabis and Cardiovascular Disease. Curr Atheroscler Rep. 2019 Apr 12;21(6):21. doi: 10.1007/s11883-019-
    0783-9. PMID: 30980200. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30980200/ Acesso em 29/11/2020.
77. Goyal H, Awad HH, Ghali JK. Role of Cannabis in cardiovascular disorders. J Thorac Dis. 2017 Jul;9(7):2079-2092. doi: 10.21037/
    jtd.2017.06.104. PMID: 28840009; PMCID: PMC5542986. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28840009 Acesso em
    29/11/2020.
78. Krcevski-Skvarc N, Wells C, Häuser W. Availability and approval of Cannabis-based medicines for chronic pain management and
    palliative/supportive care in Europe: A survey of the status in the chapters of the European Pain Federation. Eur J Pain. 2018
    Mar;22(3):440-454. doi:10.1002/ejp.1147. Epub 2017 Nov 13. PMID: 29134767. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.
    gov/29134767/ Acesso em 02/11/2020
79. Eder Fernando Maffissoni. AUDIÊNCIA INTERATIVA PL 399/2015. Disponível em https://www2.camara.leg.br/atividade-legislativa/
    comissoes/comissoes-temporarias/especiais/56a-legislat ura/pl-0399-15-medicamentos-formulados-com-Cannabis/apresentacoes-
    em-eventos/EderFernandoMaffis oni.pdf Acesso em 13/11/2020.
80. MEVATYL® Bula ANVISA Disponível em https://docs.google.com/gview?url=https://uploads.consultaremedios.com.br/drug_leaflet/
    Bula-MevatylPaciente-Consulta-Remedios.pdf?1563915986&embedded=true Acesso em 13/11/2020
81. EPIDIOLEX® HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION FDA. Disponível em https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/
    label/2018/210365lbl.pdf Acesso em 13/11/2020
82. Sativex ® . Disponível em https://www.gwpharm.com/healthcare-professionals/sativex Acesso em 13/11/2020.
83. Sorensen CJ, De Santo K, Borgelt L, Phillips KT, Monte AA. Cannabinoid Hyperemesis Syndrome: Diagnosis, Pathophysiology,
    and Treatment-a Systematic Review. J Med Toxicol. 2017 Mar;13(1):71-87. doi: 10.1007/s13181-016-0595-z. Epub 2016 Dec
84. PMID: 28000146; PMCID: PMC5330965. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28000146 Acesso em 24/11/2020.
85. CESAMET™ . Disponível em https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/018677s011lbl.pdf Acesso em
    13/11/2020.
86. MARINOL® HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION. Disponível em https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/
    2017/018651s029lbl.pdf Acesso em 13/11/2020.
87. Lucas P, Baron EP, Jikomes N. Medical Cannabis patterns of use and substitution for opioids & other pharmaceutical drugs,
    alcohol, tobacco, and illicit substances; results from a cross-sectional survey of authorized patients. Harm Reduct J. 2019 Jan
    28;16(1):9. doi: 10.1186/s12954-019-0278-6 PMID: 30691503; PMCID: PMC6350348.