Tópicos em Neurociência Clínica- autor: Elisabete Castelon Konkiewitz, Pulso editorial, 2022.Trechos do capítulo-Dor crônica- por Caroline de Alexandre Rosa, Cândida Aparecida Leite Kassuya e Elisabete Castelon Konkiewitz

1   INTRODUÇÃO

A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP, International Association for the Study of Pain) define dor como “uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada a dano real ou potencial ao tecido, ou descrita em termos de tal dano”.1 Assim, não necessariamente deve haver um estímulo que provoque a sensação dolorosa, chamado aqui de estímulo nociceptivo, visto que, muitos indivíduos relatam experiências de dor mesmo na ausência de danos teciduais ou de uma explicação fisiopatológica provável. A dor, portanto, não se limita enquanto simples resultado de um estímulo periférico, mas compreende um estado de percepção complexa e altamente subjetiva, decorrente de várias etapas de processamento sensorial, emocional e cognitivo do sistema nervoso central (SNC). Ela é um fenômeno psicossomático, envolvendo aspectos somáticos (sinal de lesão), cognitivos (atenção excessiva) e emocionais (desregulação afetiva).

A dor pode ser classificada conforme sua duração (aguda ou crônica), localização (cutânea, profunda e visceral) e o local de referência. A classificação de dor mais amplamente aceita é a que considera sua duração, pois as formas aguda e crônica diferem em causa, função, mecanismo, sequelas psicológicas e tratamento.

De maneira geral, a dor aguda tem início recente, menos de três meses, e envolve respostas autonômicas simpáticas, como, por exemplo, aumento de frequência cardíaca, aumento de pressão arterial, midríase (dilatação da pupila), xerostomia (boca seca), diminuição da motilidade do trato gastrointestinal e respostas psicológicas de ansiedade. Já a dor crônica difere-se, primeiramente, por ser uma dor “arrastada”, com duração maior que três meses e ausência de respostas autonômicas simpáticas, mas com a presença de estados psicológicos de irritabilidade, depressão, insônia, alteração de libido e, até mesmo, redução do apetite.1

Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor, dor crônica é a “dor que persiste além do tempo normal de cicatrização do tecido”. Na ausência de outros fatores, esse tempo geralmente é de três meses.2 Devido à persistência, ela gera incapacitações importantes e, diferentemente da dor aguda – que força o indivíduo a proteger a área afetada e a procurar por assistência médica, favorecendo a cura do tecido lesionado –, a dor crônica torna-se um incômodo constante sem, necessariamente, indicar uma lesão tecidual.

O “Estudo de Carga Global de Doenças 2016” (The Global Burden of Disease Study 2016) revela que a dor crônica afeta 1,9 bilhão de pessoas no mundo3 e reafirma que as doenças a ela relacionadas são as principais causas de incapacitação. A cefaleia do tipo tensional é apontada como a dor crônica mais comum. Neste estudo, foram particularmente observadas correlações entre o desemprego por motivos de saúde e a presença de dor crônica.4 No Brasil, um estudo publicado pela Revista Brasileira de Dor, em 2018, concluiu que dois terços da população brasileira convivem com dor crônica, cujos fatores de risco incluem: ser mulher, ter idade avançada e baixa renda familiar. O estudo evidencia que, no Brasil, as dores nas costas, a artrite reumatoide, as dores de cabeça e a osteoartrite são as dores crônicas mais prevalentes.5 Assim, dada sua alta prevalência na população mundial e seu alto potencial de incapacitação, a compreensão da fisiopatologia e do tratamento da dor é um tópico fundamental e de alta relevância para todos os profissionais de saúde.

Este capítulo apresenta a dor crônica, explorando-a em seus mecanismos centrais de processamento e de modulação.

2   CLASSIFICAÇÃO DA DOR CRÔNICA

A dor crônica é caracterizada por um quadro de dor prolongada, que dura mais de três meses.6 Segundo a IASP, as dores crônicas podem ser classificadas, como: “síndromes de dor crônica primária”, nas quais a dor é entendida como a própria doença, sem uma causa aparente, e “síndromes de dor crônica secundária”, em que a dor se manifesta como sintoma de outra doença ou causa, como, por exemplo, câncer de mama, acidente de trabalho ou neuropatia diabética, dentre outras.7 O diagnóstico diferencial entre as causas primária e secundária de dor pode ser desafiador, porém, deve sempre ser tratado com especial atenção quando a dor se apresentar de forma moderada a intensa. Além disso, nas dores secundárias, o tratamento da causa subjacente nem sempre faz cessar a dor crônica.

A dor neuropática é uma forma de dor patológica que resulta de neuroplasticidade mal adaptativa do SNC e sistema nervoso periférico (SNP), como consequência de sua lesão, ou disfunção. Ela se caracteriza por dor espontânea, muitas vezes lancinante, hiperalgesia (aumento da resposta a estímulo doloroso), alodínia (resposta de dor a estímulo não doloroso) e parestesias (sensações espontâneas de formigamento). Assim, mesmo quando é secundária à lesão tecidual inicial, o que perpetua a dor neuropática são mecanismos intrínsecos do sistema nervoso. As causas mais comuns são diabetes mellitus, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, lesão medular, infecção pelo HIV e câncer.

2.1   SÍNDROME DE DOR CRÔNICA PRIMÁRIA

É definida como dor em uma ou mais de uma região anatômica, persistente, por mais de três meses, que causa sofrimento emocional significativo. Esta categoria engloba a “dor crônica generalizada”, como a fibromialgia; as “síndromes de dor regional complexa”, “cefaleia primária crônica” e “dor orofacial”, a exemplo da enxaqueca crônica e do distúrbio temporomandibular; a “dor visceral crônica”, como a síndrome do intestino irritável; e a “dor musculoesquelética primária crônica”, como a dor lombar inespecífica.6

2.2   SÍNDROMES DE DOR CRÔNICA SECUNDÁRIA

Ocorrem quando a dor crônica decorre de outras doenças, marcando um estágio da doença subjacente. Nesse caso, a dor torna-se um problema por si só. Essa classificação inclui: a) “dor crônica relacionada ao câncer”, quando a dor é causada pelo tumor primário, pela metástase, ou pelo tratamento cirúrgico, radioterápico e quimioterápico; b) “dor crônica pós-cirúrgica ou pós-traumática”; c) “dor crônica neuropática”, que é dividida em central e periférica e que resulta de lesão no SNC— como, por exemplo, no acidente vascular cerebral, ou no traumatismo cranioencefálico— ou de lesão no SNP, como na neuropatia diabética; d) “cefaleia crônica secundária” e “dor crônica orofacial”, definidas como dor de cabeça ou orofacial que ocorre por mais de duas horas por dia, em pelo menos cinquenta por cento dos dias, durante três meses8; e) “dor crônica secundária visceral”, que é decorrente dos órgãos internos da cabeça, do pescoço e das cavidades torácica, abdominal e pélvica; f)“dor crônica secundária musculoesquelética”, que tem origem em processos patológicos que afetam diretamente os ossos, as articulações, os músculos ou os tecidos moles relacionados (Tabela 1).

Tabela 1: Classificação das dores crônicas.

Dores Crônicas
Dor Crônica PrimáriaDor crônica generalizada
Dor crônica regional complexa
Cefaleia primária crônica e dor orofacial
Dor visceral crônica
Cefaleia primária crônica e dor crônica primária orofacial
Dor primária crônica musculoesquelética
Dor Crônica SecundáriaDor crônica relacionada ao câncer
Dor crônica pós-cirúrgica ou pós-traumática
Dor crônica neuropática
Cefaleia crônica secundária ou dor crônica secundária orofacial
Dor crônica secundária visceral
Dor crônica secundária musculoesquelética

Fonte: Própria do autor.

3   VIAS E MECANISMOS DE TRANSMISSÃO DA DOR

Os nociceptores são receptores sensoriais especializados que se localizam na pele, em estruturas subcutâneas, nas articulações e nos músculos. Sua função é produzir impulsos nervosos que podem ser interpretados como dor. Como têm alto limiar de excitabilidade, são ativados apenas quando um estímulo— térmico, químico ou mecânico— atinge um determinado nível de intensidade, tornando-se nociceptivo. Os nociceptores se continuam através de fibras nervosas— neurônios aferentes primários— que terminam no corno dorsal da medula espinal. As Fibras Aδ são pouco mielinizadas e as fibras C são amielínicas. Quando um indivíduo recebe um estímulo nocivo (por exemplo, uma picada de inseto), inicialmente surge uma sensação de dor forte, súbita e bem localizada, logo em seguida, uma sensação de dor lenta, prolongada e menos definida espacialmente. Em outras palavras, na ocorrência de um estímulo nocivo, as membranas dos nociceptores convertem a energia recebida (térmica, química ou mecânica) em potencial elétrico despolarizante que, na sequência, é transmitido ao longo das fibras Aδ, gerando a “primeira dor”. Já a “segunda dor” é levada pelas fibras do Tipo C. As diferentes sensações de dor – rápida ou lenta – se devem às características morfológicas dessas fibras.

A informação dolorosa “percebida” pelos nociceptores é transmitida à medula espinal por meio de um potencial de ação, o qual é transmitido através de neurônios. A velocidade de condução desse potencial é definida em função do diâmetro de cada fibra, quanto maior o diâmetro, maior será a velocidade de condução. Para tanto, as fibras Aδ têm uma camada lipoproteica denominada mielina, a qual envolve a fibra e tem a capacidade de acelerar a condução do impulso. Assim, as fibras Aδ mielinizadas possuem um diâmetro maior e conduzem o potencial de ação mais rapidamente, sendo esse o caminho das dores agudas. Por outro lado, as fibras do tipo C são amielínicas, o que faz com que a informação seja transmitida a “baixa velocidade” e de maneira prolongada; sendo essas as fibras que conduzem as dores crônicas.9

O neurônio do corno dorsal da medula espinal faz sinapses com outros neurônios da substância cinzenta, que se organizam em segmentos específicos, denominados “Lâminas de Rexed”. O corno dorsal compreende, principalmente, as lâminas I, II, III, IV e V. A lâmina I, também chamada de lâmina marginal (Fig. 1), contém neurônios que recebem estímulos nocivos conduzidos pelas fibras Aδ e fibras do tipo C. A lâmina II, também conhecida por substância gelatinosa, é formada por várias classes de interneurônios que respondem de modo seletivo aos estímulos nociceptivos das fibras C e a estímulos inócuos. As lâminas III e IV contêm interneurônios e neurônios de projeção supraespinal que respondem aos estímulos cutâneos inócuos (deflexão de pelos e pressão leve). A lâmina V responde a uma série de estímulos nocivos trazidos diretamente pelas fibras Aδ e, por ter seus dendritos estendidos até a lâmina II, acaba sendo inervada também por fibras do Tipo C.10

Figura 1: Lâminas de Rexed. O corno dorsal é composto pelas lâminas I, II, III, IV e V, sendo onde as fibras nociceptivas C e Aδ adentram a medula espinal. As fibras de dor decussam e ascendem contralateralmente ao corno medular de entrada.

Fonte: CASTRO, Flávio; 2021.

Ainda na medula espinal, a informação dolorosa percorre seu caminho pela comissura anterior, região da medula espinal localizada anteriormente ao canal central, e passa a ser transmitida contralateralmente ao estímulo. A informação segue, então, para o encéfalo, através de dois tratos: o trato paleoespinotalâmico (envolvido com a transmissão da dor crônica) e o neoespinotalâmico. Por último, ocorre o processamento encefálico da sensação dolorosa.10

Resumindo, até aqui, a transmissão nervosa da dor é feita por meio de potenciais de ação que, de maneira simplificada, perpassam três cadeias de neurônios: neurônios de primeira ordem, que se originam na periferia e chegam até a medula espinal (fibras Aδ e fibras tipo C); neurônios de segunda ordem (ou neurônios de projeção), que ascendem pela medula espinal e que, no caso, são representados pelos neurônios dos tratos paleoespinotalâmico e neoespinotalâmico; e os neurônios de terceira ordem, que se projetam para o córtex cerebral.

Em relação aos tratos espinais— feixes de fibras nervosas por onde passam os potenciais de ação—, vale lembrar que se dividem em tratos ascendentes/sensitivos e tratos descendentes/motores. Os tratos ascendentes são aqueles que transmitem a informação proveniente da periferia (vinda de fora do SNC) até o crânio. Eles se dividem em sistema coluna dorsal-lemnisco medial (composto pelos fascículos grácil e cuneiforme), tratos espinocerebelares e sistema espinotalâmico (trato espinotalâmico lateral, trato espinotalâmico anterior e trato espinorreticular), e o trato espino-olivar. Quanto aos descendentes, os principais são os tratos piramidais e o sistema piramidal9, conforme a figura 2. Porém, para compreender vias de dor, deve-se dar especial atenção, principalmente, aos tratos paleoespinotalâmico e neoespinotalâmico, que se enquadram como tratos sensoriais/aferentes.

Figura 2: Principais tratos motores e sensitivos.Os tratos neoespinotalâmico e paleoespinotalâmico estão envolvidos com a transmissão de dor. O trato neoespinotalâmico, envolvido com a transmissão de dor aguda compreende o trato espinotalâmico lateral. Já o trato paleoespinotalâmico corresponde aos tratos espinorreticulares (marcados com a letra Y).

Fonte: CASTRO, Flávio; 2021.

3.1   TRATO NEOESPINOTALÂMICO

Envolvido principalmente com a transmissão da dor aguda e sua discriminação, o trato neoepinotalâmico é constituído basicamente pelo trato espinotalâmico lateral, que corresponde aos axônios dos neurônios de projeção do corno dorsal da medula espinhal. Deste modo, o neurônio de primeira ordem, através das fibras Aδ,  faz sinapse com o neurônio de projeção da lâmina I de Rexed9, cujas fibras longas passam pela comissura anterior, cruzando a medula espinal e ascendendo contralateralmente ao estímulo doloroso.2 No tronco encefálico, em nível de ponte, as fibras do trato espinotalâmico lateral se unem com as do trato espinotalâmico anterior, constituindo o lemnisco espinhal, que termina no núcleo talâmico ventral póstero-lateral (figura 3). A partir daí, um neurônio de terceira ordem que possui seu núcleo localizado no tálamo, emite seus axônios até o córtex somatossensorial I— localizado no lobo parietal e correspondente às áreas 3, 2 e 1 de Brodmann.2 Esta via se associa aos aspectos discriminativos do processamento da dor, como sua localização, irradiação, duração e caráter (em pontada, em aperto, pulsátil, etc).

Figura 3: Mecanismo de transmissão de dor. Nesta imagem é possível perceber o caminho de dor desde o estímulo periférico até a chegada da informação dolorosa em regiões específicas do córtex cerebral.

Fonte: CASTRO, Flávio; 2021.

Cabe aqui recordar que o córtex cerebral foi dividido no início do século passado pelo anatomista alemão Korbinian Brodmann em cinquenta áreas distintas, de acordo com as diferentes disposições citoarquitetônicas observadas pelo microscópio. De fato, as diferenças de arranjo celular das áreas de Brodmann correspondem às diferentes funções às quais elas estão associadas.

Desta forma, o córtex somatossensorial divide-se em primário (áreas de Brodmann 1,2,3)— responsável pelo processamento das informações somatossensoriais elementares (textura, dureza, forma, localização, intensidade, etc.) e secundário (áreas de Brodmann 5 e 7), que realiza a síntese e a organização das informações oriundas do córtex somatossensorial primário, permitindo o reconhecimento de objetos.

3.2   TRATO PALEOESPINOTALÂMICO

Envolvido principalmente com a transmissão da dor crônica, o trato paleoespinotalâmico corresponde aos tratos espinorreticulares e às fibras reticulo-talâmicas (Fig. 2). Trata-se de um sistema multissináptico, em que as informações de dor são transmitidas especialmente pelas fibras do tipo C, que adentram a medula espinal pelo corno dorsal e terminam na substância gelatinosa (lâminas II e III- Fig. 1), onde ocorre a liberação de glutamato e da Substância P pelos neurônios aferentes primários.

A substância P interage com os receptores de neurocinina dos neurônios de projeção do corno dorsal, promovendo potenciais pós-sinápticos excitatórios lentos, tornando a excitação induzida pelo glutamato mais demorada. Ademais, os mecanismos de recaptação desses neurotransmissores na fenda sináptica são pouco eficientes, o que faz com que o potencial de excitação se perpetue mesmo após a cessação do estímulo inicial e alcance vários neurônios presentes na região, contribuindo para a difusão espacial e a cronificação da percepção dolorosa9.

Na sequência, ainda no corno dorsal, ocorrem sinapses com neurônios de fibra curta, que levam a informação até os neurônios da lâmina V. Dessa região, surgem fibras longas que cruzam a informação para o lado oposto da medula, através da comissura anterior. Por fim, a transmissão de dor ascende pelo trato paleoespinotalâmico juntamente com o trato espinotalâmico lateral até o encéfalo2.

A via paleoespinotalâmica termina fazendo sinapses em vários níveis da formação reticular, localizada no tronco encefálico, de onde surgem as fibras retículo-talâmicas (neurônios de terceira ordem). Essas fibras se conectam com os neurônios dos núcleos intralaminares do tálamo e, posteriormente, com neurônios no hipotálamo e em outras áreas corticais límbicas (Fig. 3), associando-se ao alerta e à ansiedade associada à dor.

4   MODULAÇÃO DA DOR

A percepção da dor bem como da sua intensidade dependem de uma série de interações envolvendo neurônios e neurotransmissores em vários níveis do sistema nervoso, como o sistema opiode e o sistema endocanabinoide, mas também os sistemas monoaminérgicos, glutamatérgico e gabaérgico, de modo que a dor é uma percepção individualmente construída, que não resulta apenas da retransmissão em série por vias ascendentes, mas da integração dinâmica entre essas e vias descendentes inibitórias e facilitatórias. Por isso, admite-se que que a dor crônica resulte da desregulação de circuitos neurais.

4.1   TEORIA DO PORTÃO

A Teoria do Portão, apresentada pela primeira vez na década de 1960, por Ronald Melzak e Patrick Wall,11 postula que o equilíbrio das atividades dos neurônios aferentes nociceptivos e não-nociceptivos determina e influencia a transmissão e a percepção da dor. Tanto as fibras Aβ— altamente mielinizadas, de transmissão rápida, condutoras dos estímulos de tato e propriocepção—, quanto as fibras nociceptivas Aδ e C fazem sinapse com os neurônios de projeção do corno dorsal. As fibras C amielínicas (fibras aferentes nociceptivas) inibem os interneurônios inibitórios, a fim de assegurar a transmissão da informação dolorosa. Já o disparo das fibras Aβ estimula os interneurônios inibitórios que reduzem os disparos das fibras nociceptivas, reduzindo a transmissão da informação de dor (Fig. 4).10

Figura 4: Teoria do portão. As interações entre as fibras nervosas nociceptivas, fibras não-nociceptivas, interneurônios inibitórios e neurônios de projeção determinarão se a informação de dor será transmitida ou inibida.

Fonte: CASTRO, Flávio; 2021.

No modelo original de 1965, a situação é mostrada no corno dorsal da medula espinal. Atualmente, sabe-se que as convergências de diferentes modalidades sensoriais podem ocorrer em diversas regiões de retransmissão dolorosa supraespinais. Essa constatação auxilia em muito no entendimento do sistema de analgesia do organismo, bem como na criação de novas terapias para pacientes que sofrem com dores crônicas.

4.2   MATRIZ DA DOR

O conceito “matriz da dor” refere-se às diferentes estruturas do SNC envolvidas no processamento nociceptivo, incluindo o tálamo, a amígdala, a ínsula, a área suplementar motora, o córtex parietal posterior, o córtex pré-frontal, o córtex cingulado, a substância cinzenta periaquedutal (PAG), os núcleos da base, o cerebelo e os córtex somatossensoriais primário e secundário. De maneira simplificada, o conceito de matriz da dor nos auxilia a entender a complexidade da percepção de dor e as estruturas nela envolvidas, visto que a matriz consiste em uma rede neural, formada pelos sistemas límbicos, corticais e somatossensoriais. Por isso a dor sempre é uma percepção individualmente construída pelo cérebro, de forma que o aspecto nociceptivo, ou seja, a lesão tecidual objetivamente avaliável constitui apenas um dos seus elementos (Fig. 5).12

O processamento discriminativo (realizado pelo córtex somatossensorial) confere capacidade de localização e determinação do caráter e da intensidade do estímulo doloroso. O processamento afetivo-emocional (elaborado pelo sistema límbico) refere-se à valência emocional negativa atribuída à percepção de dor e às respostas emocionais à mesma, como ansiedade, medo, hipervigilância e tristeza.Já o processamento avaliativo-cognitivo (córtex pré-frontal e cingulado) confere a interpretação do significado da sensação de dor— ferimento grave, sinal de complicação de uma doença, ou dor esperada para a situação em questão, evidência de boa recuperação, etc. 13

Figura 5: Matriz da dor.S1: córtex somatossensorial primário; S2: córtex somatossensorial secundário; M1: córtex motor primário; ACC: córtex cingulado anterior; PCC: córtex cingulado posterior; SMA: área motora suplementar; BG: gânglios da base; PFC: córtex pré-frontal; HT: hipotálamo; PB: núcleos parabraquiais; PAG: substância cinzenta periaquidutal; PPC: Córtex parietal posterior.

Fonte: CASTRO, Flávio; 2021.

4.3 SISTEMA DE ANALGESIA: VIAS DESCENDENTES INIBITÓRIAS

O sinal nociceptivo no seu caminho até o cérebro sofre processos de modulação descendente, os quais se iniciam no próprio cérebro que, ao invés de ser um mero receptor do sinal, é, de fato, capaz de controlar a intensidade com que o recebe. A modulação descendente pode ser tanto inibitória (antinociceptiva), como facilitatória (pró-nociceptiva), sendo que a graduação e o equilíbrio entre estas duas possibilidades são dinâmicos e variam em dependência do contexto em que o sinal nociceptivo ocorre e do estado do organismo. É, por exemplo, sabido que, em situações de stress intenso, nas quais o indivíduo precisa acionar reações de luta ou fuga para a sua sobrevivência, há predomínio das vias inibitórias, pois a percepção excessiva da dor poderia prejudicar o desempenho necessário. Já em casos de inflamação aguda, há predomínio das vias facilitatórias, pois, neste caso, a hiperalgesia induz o indivíduo a se poupar e a proteger o local da lesão. Também a expectativa e o direcionamento da atenção influenciam a intensidade do estímulo doloroso.

A PAG é uma estrutura chave na modulação da dor, rica em neurônios opióides e que recebe aferências do hipotálamo, de estruturas límbicas – como amígdala, córtex cingulado, prosencéfalo e córtex orbitofrontal – e aferências ascendentes da medula espinhal. A PAG tem conexões bidirecionais com a região do bulbo rostroventral (BRV), que é definido funcionalmente como uma área medial bulbo-pontina que induz analgesia após estimulação elétrica, ou microinjeção de opióide, incluindo o núcleo magno da rafe (NMR), o núcleo paragigantocelular e a formação reticular adjacente. Por sua vez, o BRV tem projeções serotoninérgicas e noradrenérgicas descendentes inibitórias pelo funículo dorso-lateral para os neurônios do corno dorsal da medula espinhal.

Quando a PAG é estimulada, os neurônios presentes nessa região liberam o opioide endógeno encefalina  para o núcleo magno da rafe (NMR), cujos neurônios, por sua vez, se projetam para o corno dorsal da medula, terminando nas lâminas I, II e V. Aqui a liberação de serotonina estimula interneurônios espinhais a liberarem encefalina, que resulta na inibição da sinapse entre o neurônio de primeira ordem (da raiz dorsal) e o neurônio de projeção (do corno dorsal da medula espinal), (Fig. 6).10 Assim, a transmissão de dor é inibida por neurônios de projeção descendente vindos do tronco encefálico.

Da mesma forma, a PAG estimula o sistema de analgesia noradrenérgico (locus coeruleus e núcleo paragigantocelular), cujos neurônios também se projetam para a medula espinhal, atuando sobre interneurônios envolvidos com a transmissão da informação dolorosa nas lâminas I e V.9

Figura 6: Sistema descendente de analgesia. Fonte: CASTRO, Flávio; 2021.

4.4 SISTEMA OPIÓIDE

O sistema opióide é formado por substâncias opióides endógenas, isto é, opióides que o próprio sistema nervoso produz. Estas substâncias são peptídeos, divididos em 3 famílias, cada uma originada de um gene distinto. Cada gene codifica a produção de uma grande proteína precursora, cuja clivagem origina os diferentes peptídeos ativos. Deste modo, a pro-opiomelanocortina é a proteína precursora que dá origem ao hormônio melanocítico estimulante, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH ) e ß-endorfina; a pro-encefalina gera a metionina encefalina (met-encefalina) e a leucina encefalina (leu-encefalina); a pro-dinorfina que origina as dinorfinas.

Os receptores opióides pertencem à família dos receptores metabotrópicos acoplados à proteína G e levam por diferentes mecanismos pré- e pós-sinápticos à diminuição da excitabilidade neuronal e à inibição de liberação de neurotransmissores. Funcionalmente os opióides atuam como neurotransmissores moduladores de ação lenta. Eles estão amplamente distribuídos no SNC e SNP e envolvidos em inúmeras funções, como na regulação do apetite, da dor, do humor, do prazer, na dependência de substâncias, dentre outras.

Todos os níveis dos circuitos de processamento de dor respondem às substâncias opióides, daí seu alto potencial analgésico. Os receptores opióides são divididos em receptores µ, κ e δ. A sua ligação com substâncias opióides gera inibição dos canais de Ca+ dependentes de voltagem e/ou abertura de canais de K+, levando à hiperpolarização da célula e à menor excitabilidade neuronal. Nessa condição, as encefalinas e as endorfinas podem atuar tanto em nível pré- como pós-sináptico. Esta dupla ação explica a inibição da dor, apresentada no tópico anterior, pelas vias descendentes noradrenérgicas e serotoninérgicas através dos interneurônios encefalinérgicos no corno dorsal da medula. Com efeito, esses interneurônios irão atuar tanto sobre o neurônio pré-sináptico do corno da raiz dorsal, impedindo que libere o glutamato, quanto sobre o neurônio de projeção, impedindo que se despolarize.

Na membrana pré-sináptica, os receptores opióides, uma vez estimulados pela encefalina, geram reações intracelulares que culminam na redução do influxo de Ca2+ necessário para a liberação do neurotransmissor o glutamato das vesículas sinápticas. Já na membrana pós-sináptica, a encefalina ativa os receptores opióides que, por sua vez, promovem a abertura de canais de potássio, cujo efluxo causa hiperpolarização, o que reduz as chances de geração de novos potenciais de ação.14

Durante a dor crônica ocorrem mudanças farmacodinâmicas no sistema opióide relacionadas à dessensibilização do receptor (down-regulation), a qual pode se dever a diferentes processos como desacoplamento da proteína G do receptor, fosforilação, internalização, degradação e reciclagem do receptor15. Além disso, sabe-se que a estimulação do receptor μ no corno dorsal da medula espinhal leva à ativação do receptor de glutamato do tipo NMDA e à inibição do transportador de glutamato, aumentando assim a concentração deste neurotransmissor na fenda sináptica; causa também ativação da proteína cinase C dependente de cálcio e consequentemente à neurotoxicidade e apoptose neuronal16.

4.5 SISTEMA ENDOCANABINOIDE

O sistema endocanabinoide é compreendido hoje como um dos principais sistemas envolvidos no mecanismo de inibição da dor. Ele é composto por dois receptores principais: CB1 e CB2. O receptor CB1 é encontrado em neurônios pré-sinápticos, tanto do SNC, como do SNP. O receptor CB2 é encontrado, principalmente, no sistema imunológico, incluindo as células microgliais do SNC. Os principais neurotransmissores ligantes de receptores endocanabinoides são: Anandamida (AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2AG). 17 18 19

O sistema endocanabinoide apresenta algumas particularidades em relação aos outros sistemas clássicos de neurotransmissão. A principal delas é o fato de seus neurotransmissores serem retrógrados, portanto, produzidos pelos neurônios pós-sinápticos e liberados na fenda sináptica para interagir com receptores pré-sinápticos, os quais atuam como sinalização neuronal de freio, em resposta à alta atividade neural. Outra diferença é que esses neurotransmissores são sintetizados sob demanda nos neurônios pós-sinápticos, sem armazenamento vesicular prévio. A mediação e a regulação da síntese de AEA e de 2AG ocorrem por acúmulo de íon cálcio no neurônio pós-sináptico.17 18 19

Quando o receptor CB1 é ativado nos neurônios pré-sinápticos, ocorre inibição da enzima adenilato-ciclase, que leva a um déficit de conversão de ATP (adenosina trifosfato) em AMPc (3′,5′-monofosfato cíclico), o que diminui a ação da PKA (proteína quinase A). Por conseguinte, há redução da fosforilação dos canais de potássio, gerando saída de K+ da célula pré-sináptica e posterior inibição dos canais de cálcio. Esse processo resulta em hiperpolarização da célula, redução da liberação de neurotransmissores e inibição da transmissão de informação dolorosa 20

Por outro lado, quando os receptores CB2 são ativados, a adenil-ciclase (AC) é inibida e ativa-se a cascata da proteína MAPK (proteína MAP quinase), que também fará diminuir a liberação de neurotransmissores na fenda sináptica por hiperpolarização da célula pré-sináptica. Além desse papel, o receptor CB2 medeia efeitos anti-inflamatórios e atua na anti-hiperalgesia nas dores inflamatórias.20 21

Na dor neuropática, acontece reorganização do circuito nociceptivo devido à sensibilização central (este assunto será abordado logo em seguida), gerando distúrbios de sensibilidade, como hiperalgesia e alodínia. Para esses casos, os analgésicos atuais são particularmente ineficazes, de forma que os canabinoides são uma grande promessa, apesar de as pesquisas clínicas na área ainda estarem em estágio inicial.

5   NEUROINFLAMAÇÃO E SENSIBILIZAÇÃO CENTRAL

 

Este tópico descreve diferentes mecanismos neurais que contribuem para a perpetuação da percepção dolorosa, mesmo após a cessação da estimulação nociceptiva. Primeiramente, serão vistas as alterações do SNP e, em seguida, as alterações do SNC. Normalmente estes fenômenos visam à proteção do tecido lesado e são autolimitados. Entretanto, nos casos de dor crônica, particularmente na dor neuropática, eles culminam em mudanças duradouras, constituindo circuitos neurais anormais que facilitam a transmissão nociceptiva.

A lesão tecidual causa liberação de substâncias algiogênicas (bradicinina e prostaglandinas) pelos tecidos lesados e pelos leucócitos, as quais sensibilizam os nociceptores, reduzindo seu limiar de excitabilidade (gerando a hiperalgesia) e também induzindo-os a liberar eles mesmos mediadores inflamatórios, constituindo a denominada inflamação neurogênica. Assim, os neurotransmissores (substância p e proteína relacionada ao gene da calcitonina- CGRP) liberados pelas terminações nervosas sensibilizadas interagem com as células inflamatórias gerando extravasamento de plasma (edema) e vasodilatação. O extravasamento de plasma, por sua vez, estimula liberação de histamina e serotonina pelas plaquetas, que diminuem o limiar de excitabilidade de nociceptores vizinhos, fazendo com que a área de hiperalgesia se torne maior que a área da lesão inicial (Fig. 7).9


   Figura 7. Mecanismo de inflamação neurogênica. A lesão tecidual leva à liberação de bradicinina e prostraglandina pelas células do tecido lesado. Essas substâncias sensibilizam o terminal nervoso dos nociceptores, induzindo-os a liberar substância P e proteína relacionada ao gene da calcitonina (CGRP), que atuam sobre o endotélio, gerando extravasamento de plasma e vasodilatação, bem como liberação de histamina e 5HT pelas plaquetas. O processo inflamatório sustentado pelo próprio terminal nervoso aumenta a área de hipersensibilidade por diminuir o limiar de excitabilidade de terminações nervosas vizinhas.Fonte: CASTRO, Flávio; 2021.

 

 

 

Outro mecanismo periférico é a despolarização espontânea do coto nervoso em caso de injúria de nervo periférico. A lesão desencadeia a expressão de canais de sódio nos terminais das fibras C lesadas e das fibras ilesas adjacentes, induzindo à despolarização espontânea tanto das fibras lesadas no coto nervoso quanto das vizinhas, esta última denominada despolarização efática.9

            Ademais, a lesão axonal leva à transcrição de genes associados à reparação, o que gera brotamento axonal. Este processo é importante na reparação do nervo, no entanto estimula também brotamento central na medula. Normalmente as fibras Aβ de baixo limiar (tato epicrítico, vibração) terminam nas lâminas III-IV-V de Rexed, enquanto que as fibras Aδ e as fibras C terminam nas lâminas I e II. Após lesão axonal ocorre, porém, espraiamento dos dendritos dos neurônios de projeção de dor para as camadas III-IV-V, que passam a se despolarizar com estímulos não-nociceptivos oriundos das fibras Aβ. 22 23

A sensibilização central consiste em mudanças neuroplásticas que ocorrem no SNC e que resultam na intensificação e perpetuação da dor. Ela envolve mudanças nos receptores de glutamato que promovem aumento dos níveis de cálcio intracelular, transformando o neurônio pós-sináptico em uma célula mais responsiva aos estímulos, ou seja, de mais fácil despolarização. A hiperexcitabilidade dos neurônios do corno dorsal gera alodínia e hiperalgesia. A sensibilização central é, portanto, um estado de pró-nocicepção, ou de facilitação da dor. É um fenômeno de hiperatividade e hiperexcitabilidade neuronal na medula espinal e no encéfalo, subjacente à dor neuropática, à dor inflamatória, à enxaqueca, à síndrome do cólon irritável, à fibromialgia, dentre outras síndromes de dor crônica.

A injúria tecidual prolongada causa estimulação repetida das fibras C, que se associa a um fenômeno observado em laboratório, denominado wind up (Fig. 8). Trata-se aqui do aumento da resposta dos neurônios de projeção do corno posterior induzido pelo disparo repetido das fibras C. Esse aumento se deve a mudanças dos receptores glutamatérgicos. A liberação de glutamato ativa receptores AMPA, que são canais de sódio. A entrada de sódio despolariza o neurônio de projeção, o que muda a configuração dos receptores NMDA. Estes normalmente encontram-se bloqueados pelo íon magnésio, mas a mudança na polaridade da membrana possibilita o seu desbloqueio com saída do magnésio e abertura dos canais do receptor que permitem a entrada de cálcio. O aumento do cálcio intracelular ativa uma cascata de enzimas que resultam na maior expressão e ativação de receptores AMPA, o que torna a membrana do neurônio de projeção mais despolarizável. Além disso, ocorre produção de óxido nítrico, que age como neurotransmissor retrógrado, estimulando o neurônio pré-sináptico a liberar mais glutamato.23 Em outras palavras, a neuroinflamação periférica persistente causa disparo repetido das fibras tipo C, o que leva ao aumento gradual e progressivo da excitablilidade dos neurônios do corno dorsal da medula espinal— fenômeno conhecido por wind up. Esta facilitação sináptica é uma forma de potenciação de longo prazo semelhante a que ocorre no hipocampo durante a consolidação da memória 23

Figura 8. Fenômeno de Wind up: A neuroinflamação periférica leva a disparos repetidos gerados pelas fibras do tipo C e fibras A delta, com estas últimas liberando glutamato. O glutamato ativa receptores AMPA que geram entrada de Na+ no neurônio de projeção, despolarizando-o. A mudança de potencial na membrana altera a configuração espacial do receptor NMDA, levando à saída do íon Magnésio que o mantinha fechado. A abertura dos canais NMDA os torna responsivos ao glutamato que induz entrada de íons Cálcio (os canais NMDA quando ativados levam à entrada de Ca++, enquanto os canais AMPA levam à entrada de Na+). O aumento na concentração intracelular de cálcio, por sua vez, desencadeia diversas reações enzimáticas em série que culminam em: a) expressão de mais receptores AMPA na membrana do neurônio pós-sináptico (o que o torna mais facilmente despolarizável); b) retificação de canais de potássio, impedindo a saída deste íon, o que também contribui para manter o neurônio de projeção em um estado despolarizado, mais próximo ao limiar de disparo do potencial de ação; c) produção de óxido nítrico (NO) que atua como um neurotransmissor retrógrado, agindo sobre o neurônio pré-sináptico, estimulando a liberação de glutamato. Fonte: CASTRO, Flávio; 2021

A neuroinflamação não ocorre apenas nos terminais nervosos, mas também no SNC, consistindo na ativação crônica de resposta imune com proliferação da micróglia, aumento de citocinas pró-inflamatórias (interleucina (IL)-1β, fator de necrose tumoral (TNF)-α e IL-6) e redução das citocinas anti-inflamatórias (IL-4). A neuroinflamação acontece como resposta à injúria cerebral (AVC, traumatismo, hipóxia, infecção), mas também ao estresse psicológico. Os neurônios têm receptores para as citocinas e assim elas modificam suas propriedades, facilitando a neurotransmissão excitatória e reduzindo a transmissão sináptica inibitória no neurônio de projeção na medula espinhal.24

É possível que a neuroinflamação e a sensibilização central no tronco cerebral e no cérebro provoquem um desequilíbrio patológico com predomínio das vias descendentes facilitatórias sobre as inibitórias. É certo que há projeções serotoninérgicas facilitatórias, que atuam sobre o receptor 5-HT3 do corno dorsal da medula, sendo este o único receptor serotoninérgico do tipo canal iônico excitatório, pois os demais pertencem à família dos receptores metabotrópicos acoplados à proteína G 25.

Interações neurogliais no tronco cerebral se correlacionam com o desenvolvimento da dor neuropática após lesão de nervo periférico, havendo ativação de micróglia e de astrócitos e aumento dos níveis locais do TNF-α e da IL-1β. Em um modelo animal de constrição de um ramo trigeminal, neurônios da região do bulbo rostroventral co-expressaram receptores de glutamato do tipo NMDA, de TNF-α e de IL-1β, sendo estes últimos up-regulados após a lesão. Antagonistas destes receptores citocinérgicos atenuaram a resposta de hiperalgesia e alodínia, enquanto que microinjeções de TNF-α e IL-1β na região do bulbo rostroventral induziram aumento da facilitação nociceptiva descendente associada à ativação de receptores NMDA. De um modo geral, os dados sugeriram que as células da glia, ao liberarem citocinas pró-inflamatórias, atuam sobre receptores glutamatérgicos excitatórios, induzindo potenciação sináptica e ativação de vias descendentes facilitatórias da dor 26.

Alterações neuroinflamatórias e neuroplásticas de sensibilização central também ocorrem em estruturas como amígdala, córtex cingulado anterior, córtex pré-frontal e se relacionam com as alterações emocionais e cognitivas que acompanham a dor.

 

6   TRATAMENTO DOR CRÔNICA

O tratamento da dor crônica idealmente deve abranger uma combinação de abordagens, considerando seus componentes nociceptivo, neuropático, inflamatório, mas também afetivo, cognitivo e sociofamiliar. De fato, a dor crônica pode resultar em alterações nos tecidos periféricos dos quais ela se origina. Por exemplo, longos períodos de imobilidade, ou de posturas antálgicas podem gerar contraturas, atrofia muscular e redução da mobilidade, que pioram a dor em si, mas também a autonomia e o grau de satisfação com a vida. Ademais, a dor tem relação bidirecional com transtornos psiquiátricos, sendo um fator de risco para a ansiedade, a depressão e a insônia, mas também parte da manifestação das mesmas. Na prática clínica, é bastante comum a situação de um mesmo paciente ter queixas de humor deprimido, prejuízo de sono, irritabilidade, apreensão e diferentes formas de dor.

A redução na participação de atividades sociais e recreativas, a incapacitação para o trabalho, o desemprego e o isolamento são também consequências frequentes da situação de cronificação da dor que precisam ser consideradas, quando a meta é não apenas reduzir a sua intensidade, mas promover a reabilitação do paciente nas diferentes esferas de sua vida.

6.1   FARMACOTERAPIA

A Organização Mundial da Saúde (OMS) desenvolveu um protocolo geral como guia para o tratamento farmacológico da dor em pacientes oncológicos, mas que se estende para outros casos de dor crônica. Trata-se da “escada analgésica” que prevê o uso inicial de analgésicos não-opióides por via oral, em doses e potências crescentes e reserva os opióides para situações de refratariedade. No entanto, quando aplicada a pacientes com dores crônicas não-oncológicas, raramente se consegue analgesia a longo prazo, porque os efeitos colaterais desses medicamentos acabam por limitar sua dose máxima, mas também porque mudanças nos circuitos neurais (neuroplasticidade) mudam o efeito das drogas (particularmente dos opióides) sobre as vias de processamento da dor.27

Os medicamentos adjuvantes mencionados na escada da dor da OMS incluem ansiolíticos, hipnóticos, e relaxantes musculares. Além desses, os antidepressivos tricíclicos (como a amitriptilina e a nortriptilina) os inibidores duplos de recaptação de serotonina e noradrenalina (como a venlafaxina e a duloxetina) e os anticonvulsivantes (como a carbamazepina, o ácido valpróico, a gabapentina e a pregabalina) ocupam papel central no tratamento da dor crônica. Acredita-se que os antidepressivos promovam analgesia por melhorarem os aspectos afetivos da dor e por aumentarem a atividade da via inibitória descendente.27 Por sua vez, os antiepilépticos agiriam na redução da liberação de neurotransmissores excitatórios nos terminais nervosos—  glutamato e substância P—, inibindo os canais de Ca+ voltagem-dependentes, causando estabilização da membrana dos neurônios pós-sinápticos que assim se despolarizariam com menor probabilidade.27

6.2   PROCEDIMENTOS INVASIVOS

Os procedimentos cirúrgicos ablativos para tratamento da dor crônica (neurotomia, rizotomia, simpatectomia etc.) visam destruir as células nervosas periféricas ou centrais, na tentativa de impedir que as informações de dor cheguem ao encéfalo. São irreversíveis e nem sempre eficazes, sendo, por isso, atualmente muito pouco indicados.27

Outra forma invasiva de tratamento é a bomba de infusão contínua. Trata-se de um recipiente (a bomba) colocado no no tecido subcutâneo do abdome e acoplado a um catéter que alcança o espaço intratecal. O recipiente é preenchido com medicação analgésica (opióides) e programado para liberar continuamente pequenas quantidades da mesma diretamente no líquor. A vantagem é a possibilidade de administração de doses grandemente reduzidas (o que diminui os efeitos colaterais) e de forma contínua (o que elimina períodos de abstinência). Entretanto, esta é uma opção terapêutica dispendiosa com resultados divergentes, nem sempre satisfatórios.28

6.3   NEUROESTIMULAÇÃO DA MEDULA ESPINAL

Trata-se de um procedimento reversível de tratamento da dor por neuromodulação, tendo como embasamento a teoria do portão que prevê que fibras altamente mielinizadas (que transmitem a sensação de tato epicrítico e a propriocepção) realizam inibição lateral das fibras adjacentes pouco mielinizadas, ou amielínicas, que transmitem sinais nociceptivos. A técnica consiste em implantar-se um dispositivo movido a bateria, denominado GPI (gerador de pulsos implantável), sob a pele, no abdômen, acima das nádegas ou abaixo da clavícula. Este dispositivo é então conectado a um eletrodo que estimula as fibras nervosas da medula espinal, com o objetivo de diminuir os sinais dolorosos e gerar uma sensação de parestesia.

6.4   ESTIMULAÇÃO CEREBRAL PROFUNDA

Consiste na implantação de eletrodos que estimulam áreas cerebrais envolvidas na transmissão e na modulação de sinais nociceptivos. As estruturas-alvos são o tálamo— núcleo ventral pósterolateral ou póstero-medial— para alívio da dor neuropática; substância cinzenta periaquedutal; braço anterior ou posterior da cápsula interna e substância periventricular para alívio da dor nociceptiva. Uma estratégia frequente é a implantação simultânea de eletrodos no tálamo e na substância cinzenta periaquedutal ou na cápsula interna. 29

Os eletrodos são acoplados a um gerador semelhante ao de um marcapasso cardíaco, que fica alojado abaixo da clavícula e que permite ajuste de frequência, largura de pulso e amplitude para modulação da dor. Acredita-se que a pulsação do eletrodo cause  inibição funcional da estrutura-alvo,  inibindo seu disparo neuronal.29

       A estimulação cerebral profunda é um método relativamente invasivo e oneroso, sendo indicado apenas para pacientes cuidadosamente selecionados e que não responderam a nenhum dos outros tratamentos propostos.

6.5  ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA TRANSCRANIANA (EMT) E ESTIMULAÇÃO TRANSCRANIANA POR CORRENTE CONTÍNUA (ETCC)

São técnicas não invasivas que utilizam equipamentos posicionados próximos à cabeça, que induzem através de alterações no campo magnético mudanças no padrão de disparo dos neurônios da região do córtex cerebral estimulada. Há evidências de que, ao serem aplicadas, em sessões repetidas por 20 minutos ou mais, diminuem a dor crônica em pacientes com fibromialgia e dor neuropática.30

6.6 ESTIMULAÇÃO ELÉTRICA NERVOSA TRANSCUTÂNEA (TENS) E ESTIMULAÇÃO ELÉTRICA NERVOSA PERCUTÂNEA (PENS)

São técnicas que consistem em estimular os nervos periféricos por meio de eletrodos colocados sobre a pele (TENS) ou nela inseridos (PENS), a fim de se alcançar a analgesia. A estimulação dos eletrodos ativa fibras nervosas Aβ— somatossensoriais não-nociceptivas e altamente mielinizadas— que por sua vez ativam interneurônios inibitórios na medula espinal, que atenuam a atividade nociceptiva de fibras tipo C. Este efeito também pode ser alcançado por estimulação de nervos periféricos, por fricção, vibração, calor ou frio.

6.7   TERMOTERAPIA E CRIOTERAPIA

São técnicas que consistem respectivamente na aplicação superficial de calor ou frio para se promover alívio imediato da dor. A termoterapia relaxa músculos tensos e com espasmos, o que faz aumentar a circulação local. Já a crioterapia reduz o metabolismo local, diminuindo a inflamação.

6.8   TRATAMENTO MULTIDISCIPLINAR DA DOR

As terapias até então apresentadas levam em consideração que a atenuação da dor gera automaticamente melhora da saúde mental e da qualidade de vida. No entanto, sabe-se que a dor crônica, além de ser um problema fisiológico, é também um problema psicossocial que envolve o desenvolvimento de ansiedade, depressão, estresse, insônia, dentre outros. Sendo assim, combinar as terapias supracitadas – que tentam atenuar os elementos neurofisiológicos da dor – com estratégias multidisciplinares é essencial para que o tratamento de um indivíduo com dor crônica seja de fato eficiente.

Fisioterapia: Na dor crônica, o papel da fisioterapia é maximizar e manter a capacidade funcional do paciente, sem promover aumento de dor. Busca-se conscientizá-lo de que, nos casos de dores crônicas, a sensação dolorosa não implica necessariamente em lesão dos tecidos e que evitar atividades pode, a longo prazo, piorar a dor por descondicionamento físico. São realizados exercícios de resistência, aeróbicos e alongamentos leves, para aumentar a força muscular e a amplitude dos movimentos.27

Terapia ocupacional: o terapeuta ocupacional trabalha com foco na independência do paciente no autocuidado e nas atividades de vida diária, ajudando no desenvolvimento de estratégias e ferramentas que permitam o máximo de autonomia e autorealização. Esse trabalho envolve treinamento de habilidasdes, uso de equipamentos adaptativos, adaptação arquitetônica da residência, etc.

Psicologia clínica: o psicólogo tem como função avaliar o impacto da dor crônica no bem-estar e na saúde mental do paciente. Esse profissional tem papel fundamental em situações de dores crônicas. Há inúmeras abordagens para o tratamento psicológico: entrevistas motivacionais, psicoterapia, psicodinâmica, terapia cognitivo-comportamental, biofeedback, hipnose e redução do estresse com base na atenção plena (mindfulness), entre outras.27

7   CONCLUSÃO

A dor crônica é um problema prevalente, muitas vezes incapacitante, que causa grande sofrimento individual e que tem impacto econômico para o sistema de saúde e a sociedade. Ela resulta de complexos mecanismos de neuroplasticidade mal adaptativa ainda pouco esclarecidos. Alterações neurais, imunes e endócrinas modificam o processamento e a modulação do estímulo doloroso. Além disso, aspectos cognitivos e emocionais são elementos fundamentais do estado de dor crônica.

Ainda são necessárias investigações  com a perspectiva futura de adquirir uma compreensão mais completa dos mecanismos de  processamento da dor, que possibilitaria a evolução para o diagnóstico precoce de constelações de risco, por exemplo, através de biomarcadores, assim como o desenvolvimento de fármacos mais eficazes que poderiam atuar sobre os processos fisiopatológicos subjacentes,  talvez até mesmo de forma preventiva e com outros alvos de atuação, como, por exemplo, a neuroinflamação e as células da glia.

Por fim, tratar um paciente que sofre de dor crônica envolve compreender os diversos aspectos que o levaram a desenvolver este estado de doença. É importante que não apenas o profissional de saúde, mas também o paciente tenha este entendimento para que novas abordagens possam ser aplicadas com a finalidade de restaurar a sua qualidade de vida.

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1-INTRODUÇÃO
A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP, International Association for the Study of Pain) define dor como “uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada a dano real ou potencial ao tecido, ou descrita em termos de tal dano”.1 Assim, não necessariamente deve haver um estímulo que provoque a sensação dolorosa, chamado aqui de estímulo nociceptivo, visto que, muitos indivíduos relatam experiências de dor mesmo na ausência de danos teciduais ou de uma explicação fisiopatológica provável. A dor, portanto, não se limita enquanto simples resultado de um estímulo periférico, mas compreende um estado de percepção complexa e altamente subjetiva, decorrente de várias etapas de processamento sensorial, emocional e cognitivo do sistema nervoso central (SNC). Ela é um fenômeno psicossomático, envolvendo aspectos somáticos (sinal de lesão), cognitivos (atenção excessiva) e emocionais (desregulação afetiva).
A dor pode ser classificada conforme sua duração (aguda ou crônica), localização (cutânea, profunda e visceral) e o local de referência. A classificação de dor mais amplamente aceita é a que considera sua duração, pois as formas aguda e crônica diferem em causa, função, mecanismo, sequelas psicológicas e tratamento.
De maneira geral, a dor aguda tem início recente, menos de três meses, e envolve respostas autonômicas simpáticas, como, por exemplo, aumento de frequência cardíaca, aumento de pressão arterial, midríase (dilatação da pupila), xerostomia (boca seca), diminuição da motilidade do trato gastrointestinal e respostas psicológicas de ansiedade. Já a dor crônica difere-se, primeiramente, por ser uma dor “arrastada”, com duração maior que três meses e ausência de respostas autonômicas simpáticas, mas com a presença de estados psicológicos de irritabilidade, depressão, insônia, alteração de libido e, até mesmo, redução do apetite.1
Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor, dor crônica é a “dor que persiste além do tempo normal de cicatrização do tecido”. Na ausência de outros fatores, esse tempo geralmente é de três meses.2 Devido à persistência, ela gera incapacitações importantes e, diferentemente da dor aguda – que força o indivíduo a proteger a área afetada e a procurar por assistência médica, favorecendo a cura do tecido lesionado –, a dor crônica torna-se um incômodo constante sem, necessariamente, indicar uma lesão tecidual.
O “Estudo de Carga Global de Doenças 2016” (The Global Burden of Disease Study 2016) revela que a dor crônica afeta 1,9 bilhão de pessoas no mundo3 e reafirma que as doenças a ela relacionadas são as principais causas de incapacitação. A cefaleia do tipo tensional é apontada como a dor crônica mais comum. Neste estudo, foram particularmente observadas correlações entre o desemprego por motivos de saúde e a presença de dor crônica.4 No Brasil, um estudo publicado pela Revista Brasileira de Dor, em 2018, concluiu que dois terços da população brasileira convivem com dor crônica, cujos fatores de risco incluem: ser mulher, ter idade avançada e baixa renda familiar.

O estudo evidencia que, no Brasil, as dores nas costas, a artrite reumatoide, as dores de cabeça e a osteoartrite são as dores crônicas mais prevalentes.5 Assim, dada sua alta prevalência na população mundial e seu alto potencial de incapacitação,
a compreensão da fisiopatologia e do tratamento da dor é um tópico fundamental e de alta relevância para todos os profissionais de saúde.
Este capítulo apresenta a dor crônica, explorando-a em seus mecanismos centrais de processamento e de modulação.


CLASSIFICAÇÃO DA DOR CRÔNICA
A dor crônica é caracterizada por um quadro de dor prolongada, que dura mais de três meses.6 Segundo
a IASP, as dores crônicas podem ser classificadas, como: “síndromes de dor crônica primária”, nas quais
a dor é entendida como a própria doença, sem uma causa aparente, e “síndromes de dor crônica secundária”,
em que a dor se manifesta como sintoma de outra doença ou causa, como, por exemplo, câncer de mama,
acidente de trabalho ou neuropatia diabética, dentre outras.7 O diagnóstico diferencial entre as causas primária
e secundária de dor pode ser desafiador, porém, deve sempre ser tratado com especial atenção quando
a dor se apresentar de forma moderada a intensa. Além disso, nas dores secundárias, o tratamento da causa
subjacente nem sempre faz cessar a dor crônica.
A dor neuropática é uma forma de dor crônica, de longa duração, muitas vezes incapacitante resultante
de uma resposta de adaptação anormal do SNC e/ou do sistema nervoso periférico (SNP) à lesão. Em outras palavras,
a injúria do tecido neural (seja no cérebro, na medula espinhal, ou no nervo periférico) causa neuroinflamação,
neurodegeneração, mas também mudanças no funcionamento das sinapses que mudam o processamento
de informações, gerando dor na ausência de estímulo doloroso. A dor neuropática pode ser devida à neuropatia
diabética, neuropatia pós-herpética (após infecção pelo vírus Herpes zoster), amputação (dor do membro fantasma),
neuropatia associada ao HIV, neuralgia do nervo trigêmeo, dor crônica regional complexa, mas também lesão
medular, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, etc. O paciente apresenta dores espontâneas, lancinantes.
Ele pode sentir sua pele queimando, sendo dilacerada, recebendo choques, sendo triturada, etc. As descrições são
dramáticas, pois o sofrimento de fato é intenso. São descritas hiperalgesia (aumento da resposta a estímulo doloroso),
alodínia (resposta de dor a estímulo não doloroso) e parestesias (sensações espontâneas de formigamento).
2.1 SÍNDROME DE DOR CRÔNICA PRIMÁRIA
É definida como dor em uma ou mais de uma região anatômica, persistente, por mais de três
meses, que causa sofrimento emocional significativo. Esta categoria engloba a “dor crônica generalizada”,
como a fibromialgia; as “síndromes de dor regional complexa”, “cefaleia primária crônica” e “dor orofacial”, a
exemplo da enxaqueca crônica e do distúrbio temporomandibular; a “dor visceral crônica”, como a síndrome
do intestino irritável; e a “dor musculoesquelética primária crônica”, como a dor lombar inespecífica.6


2.2 SÍNDROMES DE DOR CRÔNICA SECUNDÁRIA
Ocorrem quando a dor crônica decorre de outras doenças, marcando um estágio da doença subjacente.
Nesse caso, a dor torna-se um problema por si só. Essa classificação inclui: a) “dor crônica relacionada
ao câncer”, quando a dor é causada pelo tumor primário, pela metástase, ou pelo tratamento cirúrgico, radioterápico
e quimioterápico; b) “dor crônica pós-cirúrgica ou pós-traumática”; c) “dor crônica neuropática”, que
é dividida em central e periférica e que resulta de lesão no SNC— como, por exemplo, no acidente vascular
cerebral, ou no traumatismo cranioencefálico— ou de lesão no SNP, como na neuropatia diabética; d) “cefaleia
crônica secundária” e “dor crônica orofacial”, definidas como dor de cabeça ou orofacial que ocorre por mais de
duas horas por dia, em pelo menos cinquenta por cento dos dias, durante três meses8; e) “dor crônica secundária
visceral”, que é decorrente dos órgãos internos da cabeça, do pescoço e das cavidades torácica, abdominal e
pélvica; f)“dor crônica secundária musculoesquelética”, que tem origem em processos patológicos que afetam
diretamente os ossos, as articulações, os músculos ou os tecidos moles relacionados (Tabela 1).

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