Tópicos em Neurociência Clínica- autor: Elisabete Castelon Konkiewitz, Pulso editorial, 2022.Trechos do capítulo-Epilepsia- por Henrique Souza Camoiço e Elisabete Castelon Konkiewitz

1 INTRODUÇÃO


A epilepsia é definida como “um distúrbio do cérebro caracterizado pela predisposição duradoura a gerar crises epiléticas, associado às consequências neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais dessa condição”. Contudo, epilepsia é um termo genérico, pois abrange diversas entidades nosológicas distintas, cada qual com sua respectiva etiologia, prognóstico, complicações e tratamento.1 A síndrome afeta cerca de 70 milhões de pessoas em todo o mundo2, das quais 80% vive em países subdesenvolvidos ou emergentes, onde a exposição aos fatores de risco é sabidamente mais alta e as condições de diagnóstico e tratamento e a qualidade de vida, inferiores.3,4
Em sua origem etimológica, “do grego epi = de cima e lepsem = abater”, epilepsia expressava a ideia de estar possuído ou dominado por algo, remetendo a conteúdos de caráter mágico, sobrenatural ou divino. O estigma e o preconceito que se consolidaram em torno da doença provêm, em parte, dessas interpretações místicas acerca das crises. O desconhecimento popular a respeito da condição, bem como o medo e a vergonha provocados no portador corroboram os problemas de cunho social, emocional e psíquico a ela associados.5
As últimas décadas presenciaram avanços consideráveis no campo da neurobiologia da epilepsia. Reformularam-se as classificações para as suas distintas formas de apresentação6 e foram introduzidas novas possibilidades de tratamento, como o uso da dieta cetogênica7 e dos canabinoides.8,9 O estudo dos fenômenos de neuroplasticidade promoveu melhor compreensão sobre o modo como o cérebro epilético opera.10 Entende-se hoje que o processo de neurodegeneração— que é inerente à epilepsia— promove alterações cognitivas e afetivas11 que podem se associar a sintomas psiquiátricos.12 Avanços nas áreas da biologia molecular e da genética evidenciaram o papel da genética no processo de epileptogênese revelaram novos alvos farmacêuticos para o seu tratamento.13
No entanto, apesar do avanço científico, ainda restam muitas lacunas na compreensão da epilepsia. Além disso, o tratamento adequado ainda não alcança grande parte dos pacientes.
Este capítulo apresenta os aspectos epidemiológicos, clínicos e neurobiológicos da epilepsia, discutindo modelos fisiopatológicos para a sua origem, manutenção e progressão. Em seguida são abordadas as principais formas de tratamento. A democratização do saber no que tange à epilepsia é fundamental para o rompimento de estigmas e a adequada inserção dos indivíduos na sociedade.


2 DEFINIÇÃO
Por definição, a crise epilética é transitória. Ela exibe início e fim bem determinados, embora o término de uma crise seja menos evidente do que sua deflagração.14 Por outro lado, o status epilepticus descreve a
124 Tópicos em Neurociência Clínica
situação em que há crises prolongadas (acima de 30 minutos), ou recorrentes, sem recuperação da consciência
entre as mesmas.14
Para o diagnóstico da doença epilepsia utilizam-se os seguintes critérios: ocorrência de duas
crises não provocadas, em um período maior do que 24 horas; ou ocorrência de uma crise não provocada,
associada a um risco de recorrência superior a 60% dentro de um período de dez anos; ou
diagnóstico confirmado de síndrome epiléptica.1 As crises recorrentes (ou o alto risco de recorrência)
representam critério essencial, visto que uma única crise não é suficiente para se estabelecer o diagnóstico.
15 Define-se como síndrome epilética um distúrbio caracterizado por um conjunto específico de
sinais e sintomas clínicos, associados aos achados de exames complementares— como as síndromes de
West e de Dravet.16
Denominam-se crises não provocadas aquelas que se processam na ausência de fatores desencadeantes,
sejam eles temporários ou reversíveis. Diferentemente dessas, as crises precipitadas pela presença
de algum fator desencadeante— como por exemplo, as convulsões associadas à abstinência alcóolica, hipoglicemia,
ou febre— não são consideradas epilepsia.1 O alto risco de recorrência de crises epiléticas, ao qual
se refere o segundo critério diagnóstico, inclui condições que predispõem o encéfalo à descarga neuronal
anormal, tais como: acidentes vasculares encefálicos, malformações estruturais congênitas do sistema nervoso
central (SNC) ou eletroencefalograma com perfil epileptiforme.1


3 EPIDEMIOLOGIA
Sabe-se que a epilepsia acomete mundialmente mais de 65 milhões de pessoas, das quais cerca de
80% encontram-se em nações subdesenvolvidos ou emergentes.3,4 A taxa de incidência é de 61,4 para cada
100 mil pessoas/ano. A prevalência pontual de epilepsia ativa é de 6,38/1000 e a prevalência ao longo da
vida, de 7,6 por 1.000.17
Da totalidade dos portadores de epilepsia, aproximadamente 60% a 75% possuem etiologia idiopática,
a qual é atribuída a prováveis mutações genéticas ou susceptibilidade alélica.18 Dentre as causas associadas
à epilepsia secundária, algumas são passíveis de prevenção, como as patologias infecciosas e os
traumatismos cranianos. Causas vinculadas ao período pré e perinatal também poderiam ser grandemente
reduzidas mediante os devidos cuidados obstétricos e pediátricos.
De modo geral, a população com epilepsia é heterogênea. Fatores como gênero, idade ocupação
laboral e questões socioeconômicas tornam o grupo consideravelmente diverso e distinto. No
que se refere ao sexo, a incidência de crises sintomáticas em homens é relativamente maior do que em
mulheres.19 Isso se deve ao fato de o sexo masculino estar mais relacionado aos comportamentos que
elevam o risco de causas adquiridas de epilepsia, tais como, consumo de drogas e maior incidência de
traumatismos cranioencefálicos.20,21
Em relação à faixa etária, há dois picos de distribuição de incidência. O primeiro se dá nos primeiros
anos de vida, nos quais as causas geralmente são congênitas, perinatais ou infecciosas. Em contrapartida, o
segundo pico é observado a partir dos 60 anos de idade, em que etiologias neurodegenerativas e cerebrovasculares
são predominantes.22,23
Ademais, aspectos socioeconômicos parecem se correlacionar com a incidência da epilepsia. Indivíduos
das classes sociais com menor poder aquisitivo têm maior exposição aos fatores de risco para causas
adquiridas, além de disporem de acesso limitado aos serviços de saúde mais complexos.24 Não há estudos
que indiquem associação estatisticamente significante entre epilepsia e etnias22


4 ASPECTOS CLÍNICOS E CLASSIFICAÇÃO
As entidades nosológicas que constituem o conjunto da epilepsia, mesmo com etiologias e manifestações
variadas, compartilham vias comuns em sua fisiopatologia – a epileptogênese.1,14 A classificação das
crises simplifica seu estudo e compreensão, posto que as agrupam de acordo com suas características clínicas.
Com o intuito de refinar essa categorização, os critérios de classificação da epilepsia foram atualizados.6
4.1 FISIOPATOLOGIA E ETIOLOGIA
A adequada transmissão de impulsos nervosos através da membrana celular de neurônios assegura
o funcionamento harmonizado do sistema nervoso. Nesse contexto, as células nervosas recebem aferências,
tanto de caráter excitatório quanto inibitório, as quais regulam o seu limiar de disparo, obedecendo à lei do
tudo ou nada. Em essência, tal princípio afirma que, para desencadear um potencial de ação em um neurônio
(impulso nervoso), a somatória dos estímulos recebidos deve necessariamente levar à inversão do potencial
elétrico que ultrapasse o limiar de ativação da célula. Do contrário, mesmo sendo estimulada, não haverá
propagação do impulso nervoso. Por outro lado, caso seja superior ao limite mínimo para deflagrar um potencial
de ação, o estímulo implicará em transmissão do impulso, independentemente de sua intensidade.25
O processo de epileptogênese, isto é, a conversão de um cérebro não epilético em um tecido nervoso
capaz de gerar descargas espontâneas e recorrentes, ocorre mediante um desequilíbrio entre os estímulos
excitatório e inibitório sobre os neurônios. Dessa forma, seus disparos se tornam excessivos e/ou síncronos,
determinando uma crise epilética.14 Durante o processo de epileptogênese, uma série de eventos se processa:
formação de novos circuitos excitatórios, perda de interneurônios inibitórios GABAérgicos, aumento
da atividade excitatória glutamatérgica, morte de neurônios e mudança na disposição citoarquitetônica dos
neurônios nas camadas corticais.18 Embora os mecanismos fisiopatológicos não estejam completamente elucidados,
é consenso considerar mudanças de neurotransmissão como a base da epileptogênese.12
Ainda que a grande maioria dos casos de epilepsia seja de caráter idiopático (60% – 75%)18, há
etiologias sabidamente relacionadas à epileptogênese. Dentre as causas congênitas, os erros inatos do metabolismo
e as síndromes cromossômcas/genéticas são as mais prevalentes.26 Em meio às causas adquiridas,
destacam-se os tumores cerebrais, os traumatismos cranioencefálicos, as doenças neurodegenerativas, os
acidentes vasculares encefálicos e as infecções do SNC.26
As infecções no SNC constituem etiologias frequentes de epilepsia adquirida em países subdesenvolvidos,
sobretudo na América do Sul, África e no sudeste da Ásia. O herpes-vírus (HSV-1 e HSV-2) representa
a causa mais comum e severa de encefalite em pacientes imunocompetentes. Além desse, os vírus
da rubéola, do sarampo e os arbovírus, como os causadores da dengue e chikungunya, também podem
provocar epilepsia, caso propiciem quadro de encefalite nos hospedeiros. Em áreas endêmicas, neurocisticercose
e hidatidose devem ser consideradas como possíveis etiologias. Em pessoas imunocomprometidas,
a epilepsia pode ser consequente a neurotoxoplasmose, encefalite por citomegalovírus, neurotuberculose
e neurocriptococose.26
Os sintomas resultantes da crise epilética estão diretamente relacionados à área cerebral acometida,
além de variarem conforme o estágio do neurodesenvolvimento, os padrões de propagação da despolarização
epiléptica, medicações em uso e período do ciclo sono-vigília.14,27 Pode haver manifestações motoras,
sensoriais e autonômicas, bem como alterações no nível de consciência, no estado emocional, na cognição
e no comportamento.14
Focos epiléticos restritos a um pequeno grupo de neurônios não demonstrarão manifestações clínicas,
devido à inibição adjacente, propiciada por aferências inibitórias de neurônios GABAérgicos circundantes.
Todavia, nos casos de crises focais, tal inibição é superada, acarretando a dispersão do estímulo epileptogênico.
126 Tópicos em Neurociência Clínica
De modo geral, a propagação percorre as mesmas vias axonais da atividade cortical normal – vias talamocorticais,
fibras intra-hemisféricas e fibras inter-hemisféricas.15 Caso haja envolvimento do sistema reticular
ativador ascendente ou de suas projeções talâmicas, haverá perda da consciência durante as crises.27
Crises restritas à área de um único hemisfério cerebral são denominadas crises focais, podendo ou
não causar prejuízo à vigilância. De outra maneira, as crises generalizadas acometem o encéfalo bilateralmente,
com perda da consciência. Estas últimas podem ser primariamente generalizadas ou focais com generalização
secundária, isto é, oriundas da propagação de uma crise focal.27


4.2 GENÉTICA
Conforme mencionado anteriormente, cerca de 60% a 75% dos casos de epilepsia possuem etiologia
desconhecida, vinculada a prováveis mutações genéticas ou à susceptibilidade alélica.18 Nesse contexto, a
base genética da patologia tem sido investigada há décadas, com o intuito de precisar e apontar quais são os
genes envolvidos com os diferentes tipos de epilepsia existentes.
Admite-se que a epilepsia seja uma forma de canalopatia, ou seja, resulte de desregulações em canais
iônicos. Variáveis mutantes de alguns genes já demonstraram estar associadas com síndromes epiléticas.
Os genes SCN1A e SCN2A, que sintetizam a subunidade α dos canais de sódio dependentes de voltagem, são
responsáveis pela predisposição às convulsões febris e pela síndrome de Dravet.28,29 Os genes da família KCN,
que codificam canais de cálcio dependentes de voltagem, são associados à epilepsia mioclônica progressiva
e à encefalopatia epilética.28,29 Os genes da família GABRA – canais GABAérgicos – e do grupo GRIN2 – canais
glutamatérgicos – também são relacionados com tipos específicos de epilepsia.28,29
Há indícios de que genes mutantes vinculados à remodelação da cromatina e à regulação transcricional
também participem da geração de crises epiléticas.13 Tais genes estão sendo investigados como
possíveis alvos para o desenvolvimento de medicamentos contra a epilepsia. Invariavelmente, o diagnóstico
de epilepsia causada por fatores genéticos deve ser considerado diante de histórico familiar positivo ou de
estudos clínicos populacionais sugestivos de origem gênica para a doença.13 Nesses casos, o mapeamento
genético pode elucidar a causa da epilepsia.


4.3 CLASSIFICAÇÃO
Em 1981, por meio de extensa avaliação de videoeletroencefalogramas, a ILAE (International League
Against Epilepsy) estabeleceu critérios para a classificação das crises epiléticas, que foram divididas em
dois grandes grupos: crises parciais e crises generalizadas.6,30
Determinaram-se como crises parciais aquelas que envolvessem apenas uma porção do cérebro
restrita a um hemisfério. Dentro dessa categoria, as crises seriam subdivididas em parciais simples,
sem a perda da consciência, e parciais complexas, em que haveria alteração do nível de vigilância e
responsividade.30
As crises generalizadas eram caracterizadas por descargas anormais em ambos os hemisférios
cerebrais, com perda imediata da consciência. Sua origem poderia ser primária, isto é, essencialmente
generalizada, ou secundária – derivada da disseminação da despolarização para ambos os hemisférios, a
partir de uma crise parcial. Dentro dessa classe de crises, formulou-se a seguinte subdivisão: crises tônico-
-clônicas (“grande mal”), crises de ausência (“pequeno mal”), crises tônicas, crises clônicas, crises mioclônicas
e crises atônicas.27,30
Embora a classificação de 1981 ainda seja largamente utilizada, a ILAE, em 2017, propôs uma revisão,
admitindo que termos, como, “parcial simples” ou “parcial complexa” causavam confusão ao público
geral e, até mesmo, aos pacientes, além de estigmatizarem alguns tipos de epilepsia como demasiadamente
“simples” ou “complexos”. A falta de termos descritivos acerca das crises também gerava confusão quanto ao

seu caráter. Além disso, por ter sido concebida há mais de 30 anos, a classificação de 1981 não descrevia formas
de epilepsia posteriormente caracterizadas. A nova nomenclatura possibilita melhor comunicação entre
profissionais de saúde e público e permite agrupar os pacientes com maior especificidade para a investigação
de mecanismos fisiopatológicos e possibilidades de tratamento.6
Desse modo, de acordo com a mais recente proposta da ILAE, o termo ‘crises parciais’ foi substituído
por ‘crises focais’, ao passo que os termos ‘simples’ e ‘complexo’ foram abolidos, sendo substituídos
pelas respectivas descrições “sem comprometimento da consciência/perceptivas” e “com comprometimento
da consciência/disperceptivas”.6,31,32 A origem das crises passou a ser agrupada de acordo com
seu sintoma inicial. A categoria motora foi subdividida em: com automatismos, com espasmos epiléticos,
do tipo atônica, do tipo hipercinética, clônica, mioclônica e tônica. A categoria não-motora foi subdividida
em: autonômica, parada comportamental, cognitiva, emocional e sensorial. As crises antes descritas
como parciais com generalização secundária converteram-se em crises focais com evolução para crise
tônico-clônica bilateral.6,31,32
Semelhantemente, as crises generalizadas também foram agrupadas conforme a apresentação
inicial. No grupo motor, as classificações são as seguintes: crise tônico-clônica, clônica, tônica, mioclônica,
mioclônico-tônico-clônica, mioclônico-atônica, atônica e espasmos epiléticos. As crises não motoras compreendem:
crise de ausência típica, crise de ausência atípica, crise de ausência mioclônica e crise de ausência
com mioclonias palpebrais. Os termos ‘grande mal’ e ‘pequeno mal’ não são recomendados.6,32 Além disso,
quando o foco da crise não pode ser determinado, ela deve ser classificada como de origem desconhecida.6


4.4 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Nas crises focais, pode haver ou não perda da consciência, a qual se dá mediante envolvimento da
formação reticular ativadora ascendente (FRAA), responsável pela manutenção da vigília. Trata-se aqui de
um agrupamento de neurônios distribuídos pela porção rostral do tronco encefálico e que têm amplas conexões
com o tálamo, o córtex cerebral e a medula espinhal.27 Quando há manutenção da vigilância durante a
crise, o indivíduo permanece alerta e consciente acerca de si e do ambiente, ainda que esteja paralisado, ou
apresentando movimentos ou percepções anormais.13 Já nas crises com perda de consciência, o paciente não
responde aos estímulos do ambiente e apresenta amnésia acerca do evento.33 Nas crises focais disperceptivas,
há alteração, mas não perda completa, da responsividade. Crises de ausência provocam perda abrupta
da consciência sem (ou com mínima) manifestação motora.27,31
As manifestações sensoriais ou psíquicas experienciadas durante as crises são intituladas auras epiléticas.
Em geral, são de curta duração e precedem a perda de consciência. Na realidade, a aura é uma crise
focal resultante da despolarização síncrona em áreas sensoriais primárias ou secundárias, de modo que suas
características clínicas têm valor propedêutico, pois indicam a área cerebral de início da crise.
Dentre os sintomas somatossensitivos, há descrições de auras dolorosas, distorções proprioceptivas
e ilusões cinestésicas.31 Auras visuais, decorrentes de acometimento do lobo occipital, manifestam-se
como alucinações visuais ou perda da visão em um campo visual.31 Alucinações auditivas, oriundas de foco no
lobo temporal, expressam-se como fenômenos auditivos simples (ruídos ou zumbidos) ou, até mesmo, como
alterações perceptivas complexas (escutar vozes, músicas ou sons familiares).31 Auras olfatórias, derivadas
de acometimento do lobo frontal basal ou região periamigdaliana (que constitui o córtex olfativo primário),
sucedem-se com parosmia ou cacosmia.31,34,35 Alucinações gustativas, resultantes de focos no lobo parietal e
temporal, podem se manifestar concomitantemente às auras olfatórias.31,34,35
Ademais, há relatos de auras autonômicas, sugestivas de acometimento do córtex límbico, mais
especificamente da ínsula, que processa as aferências viscerais. Isso culmina em sensações subjetivas de
128 Tópicos em Neurociência Clínica
alterações vasomotoras ou termorregulatórias, taquicardia, sudorese, náuseas e irregularidades no peristaltismo
intestinal.31,36
Outrossim, algumas crises podem cursar com auras experienciais, representadas por sintomas
psíquicos ou emocionais. Isso sugere acometimento de regiões do sistema límbico, bem como de áreas
do córtex pré-frontal, relacionadas respectivamente às emoções e à cognição.31,37 As auras experienciais
podem ser de caráter afetivo, mnemônico ou ilusório. Auras afetivas cursam com êxtase, medo ou pânico.
Auras mnemônicas manifestam-se tipicamente através de fenômenos como dèja vu (acreditar já ter
visto ou vivido algo nunca ocorrido) e jamais vu (sensação de estranheza perante algo familiar). Por fim,
auras ilusórias consistem em alucinações, ou seja, em percepções na ausência de um estímulo externo
que as desencadeie.31
Os sintomas motores emanam de focos epiléticos em áreas corticais motoras— giro pré-central
(área motora primária), córtex pré-motor lateral, área motora suplementar— assumindo diferentes formas38,39,
podendo ser muito impressionantes com vocalização (grito), apneia, desvio dos olhos e da cabeça,
abalos violentos do tronco e/ou das extremidades. 27,31 Crises tônicas consistem no aumento do tônus da
musculatura por um curto período de tempo, determinando enrijecimento muscular. Crises clônicas são caracterizadas
por abalos repetitivos, com alternância entre contração e relaxamento de modo regular. Crises
mioclônicas qualificam-se por breves contrações musculares (em torno de 200ms – mais rápidas que as contrações
clônicas), de aspecto espasmódico. Crises tônico-clônicas são descritas por contrações musculares
com uma fase inicial tônica, de contração contínua, seguida de uma fase clônica, na qual a contração se intercala
com o relaxamento, causando abalos.
As manifestações motoras também podem se apresentar com fenômenos negativos, ou seja, com
restrição ou inibição de movimento. Crises atônicas caracterizam-se pela perda completa do tônus muscular,
sobretudo de músculos posturais, o que frequentemente provoca quedas abruptas durante o ictus.40 Crises
que cursam com afasia exibem sintomas variáveis, a depender da área afetada: afasia motora (área de Broca)
e afasia sensorial (área de Wernicke).31
A marcha jacksoniana é um sintoma de crise focal motora, em que ocorre um padrão migratório
dos abalos musculares que se iniciam nas extremidades e caminham para a porção proximal dos membros.
Esse fenômeno corresponde ao trajeto da onda de despolarização epileptiforme ao longo do córtex motor,
acompanhando as diferentes áreas somatotópicas (homúnculo de Penfield). Também podem ocorrer sensações
de formigamento, choque ou dor, que seguem essa mesma progressão espacial em um hemicorpo,
neste caso refletindo a dispersão da descarga epilética ao longo do córtex somatossensorial que também tem
representação somatotópica.31,41
Um fenômeno incomum que pode sobrevir depois das crises é a chamada paralisia de Todd. O quadro
consiste na paresia ou paralisia de um membro, após seu acometimento durante a crise. Há ainda raras
manifestações pós-ictais não motoras, como afasia (disfunção das áreas de Broca ou de Wernicke), parestesia/
anestesia (disfunção do córtex somatossensorial) e hemianopsia (disfunção do córtex visual). Esses sintomas
podem durar horas, ou mesmo, dias, porém têm reversão espontânea.42,43 A fisiopatologia da paralisia
de Todd ainda não é completamente compreendida, embora algumas hipóteses possam ser consideradas.
A teoria mais aceita propõe que se deva à “exaustão” de neurônios corticais, em virtude de suas descargas
excessivas durante o ictus, com consequente inibição por hiperpolarização prolongada.42,43 Outras hipóteses
aventam a depleção de neurotransmissores, dessensibilização neuronal e alterações no fluxo sanguíneo para
o cérebro.42


5 ESTIGMA E PRECONCEITO
Via de regra, o contexto cultural e social de uma população estabelece a forma como uma determinada
enfermidade é abordada. A palavra “epilepsia” provém de étimos gregos que exprimem o conceito
de “ser tomado” ou “dominado por algo sobrenatural”, pois, na Grécia Antiga, atribuía-se a causa das crises
a fenômenos místicos ou divinos5. Assim, a epilepsia era referida como “doença sagrada”, vista como uma
manifestação dos deuses. No entanto, muitas outras sociedades associaram-na à possessão demoníaca ou ao
castigo divino, o que invariavelmente permaneceu enraizado na cultura ocidental.44,45
Interpretar as crises como fenômenos místicos, em detrimento de seu caráter natural, comumente
resultou na pratica de exorcismos, até mesmo, de homicídios, ao longo da história. Dessa maneira, a cultura
e as crenças infundadas são responsáveis pelo estigma e o preconceito que sofrem as pessoas que vivem
com epilepsia. Portanto, não se trata de um fato recente, visto que as práticas discriminatórias vêm da antiguidade.
Embora os textos médicos de antigas civilizações da Mesopotâmia descrevessem detalhadamente
diversos aspectos das crises epiléticas*, sua etiologia era atribuída aos espíritos malignos, o que implicava
exorcismo e, inclusive, exílio dos doentes.46
Reflexos do preconceito institucionalizado foram presenciados até meados do século XX. Uma série
de embargos eram instaurados sobre as pessoas com essa condição, tais como a restrição ao matrimônio, a
negação de vistos imigratórios, a proibição do exercício de alguns ofícios e atividades e, até mesmo, a esterilização
compulsória.47 Contudo, mesmo diante de avanços conquistados por intermédio da democratização
dos direitos civis, ainda há muito que se progredir, no que se refere à inclusão social deste grupo.
Estigma é definido como a coocorrência de rotulagem, estereótipos, exclusão, perda de status e
discriminação em um contexto no qual o poder é exercido. Trata-se de uma marca ou sinal que designa o seu
portador como desqualificado ou menos valorizado. O estigma se associa a múltiplas condições e características,
tais como raça, cor, nacionalidade, religião, orientação sexual, deficiência, infecção pelo HIV, obesidade,
etc. e sempre resulta em discriminação, tanto em nível individual (ou seja, o tratamento desigual que surge
na sociedade em um determinado grupo social), como em nível estrutural (ou seja, as condições sociais que
limitam o indivíduo em suas oportunidades, recursos e bem-estar).48
O estigma associado à epilepsia persiste. Em um estudo realizado na Turquia, cerca de 28% dos
acometidos relataram sentir-se estigmatizados pela sua condição, sendo que a prevalência de depressão
nessa parcela dos entrevistados também foi mais elevada.49 Em outro trabalho, conduzido na Austrália,
47% dos indivíduos com epilepsia referiam tratamento desigual em ambientes laborais e sociais.50 Minimizar
ou até mesmo omitir a condição como uma maneira de contornar o estigma associado a ela é uma
resposta comum entre os pacientes. Essa sensação de constrangimento ou punição pode também afetar
a família.51
Ainda sobre os aspectos estruturais do preconceito, a reação pública diante da enfermidade é
moldada pelo estereótipo negativo. Por vezes, características como belicosidade, retardo mental, agressividade
e descontrole são erroneamente vinculadas às pessoas com epilepsia, usurpando-as de sua individualidade.
51,52 O transtorno é comumente tido como doença mental e de caráter contagioso em âmbitos
culturais menos informados, corroborando a manutenção da discriminação.52 Igualmente, o desconhecimento
acerca da natureza das crises e da forma de lidar com elas perpetua essa falsa noção.26,52 Logo, é indispensável
facilitar o acesso a informações legítimas a respeito da epilepsia, a fim de combater o estigma
arraigado na sociedade.

  • O texto sumério Sakikku (“Sobre todas as doenças” em tradução livre), datado de 1067-1046 a.C., detalha minuciosamente variadas
    apresentações de crises epiléticas, além de fornecer prognósticos acurados à época conforme as manifestações evidenciadas. Ainda
    que de forma arcaica, fenômenos como a paralisia de Todd e a marcha jacksoniana são descritos no documento.46
    130 Tópicos em Neurociência Clínica
    6 NEUROPLASTICIDADE, NEUROINFLAMAÇÃO E NEURODEGENERAÇÃO
    Ao perturbar a homeostase do tecido cerebral, a epileptogênese suscita neuroinflamação como
    forma de proteção do organismo. Entretanto, de modo colateral, a inflamação lesa o tecido nervoso por meio
    de mediadores imunológicos, radicais livres, estresse oxidativo e danos excitotóxicos. Por sua vez, as injúrias
    instauradas resultam em resposta de neuroplasticidade para restaurar e/ou manter a operacionalidade dos
    circuitos neurais.

  • 6.1 NEUROPLASTICIDADE
    Com o avanço das neurociências, a epilepsia passou a ser compreendida como um distúrbio que
    impacta não só as áreas focais acometidas pelas crises, mas que também interfere no padrão de conectividade
    de diversas outras regiões não diretamente envolvidas com as mesmas.53 Nesse contexto, os conceitos de
    conectoma e neuroplasticidade apresentam grande significado.
    A evolução do conhecimento sobre neuroanatomia funcional possibilitou a associação de áreas
    cerebrais a determinadas funções cognitivas. Regiões como a área de Broca, responsável pelo componente
    expressivo da linguagem, e a área de Wernicke, associada à sua compreensão, são exemplos dessa topografia
    operacional. Estabeleceu-se, deste modo, uma espécie de “atlas do cérebro”. Com base nele, observa-se
    que alguns locais são mais eloquentes do que outros e, portanto, menos viáveis à intervenção cirúrgica, caso
    necessária.54
    No entanto, na avaliação dos pacientes, nem sempre se observava a anatomia esperada. Em 2004,
    um estudo prospectivo de Rossini et al.55 investigou a funcionalidade e a plasticidade cerebral, por intermédio
    da avaliação de imagens de ressonância magnética nuclear funcional pré e pós-operatórias, em pacientes
    portadores de glioma e de epilepsia passível de intervenção cirúrgica. Constatou-se que as vias neurais se
    remodelaram de modo a otimizar as funções remanescentes.55-57 Isso mudou a forma de conceber a epilepsia
    , pois ficou claro que seu impacto não se restringia ao córtex acometido, mas que também envolvia a substância
    branca.
    O conjunto de conexões neurais no cérebro forma uma complexa rede denominada conectoma. O
    conceito reflete um novo paradigma de compreensão da funcionalidade cerebral, pois implica que nenhuma
    função cortical depende de apenas uma região, necessitando do fluxo de informações entre diversas áreas
    através de circuitos neuronais. A organização do conectoma mediante seleção natural preza por conexões
    econômicas e eficientes, dado o alto consumo metabólico de manutenção do cérebro. Assim, observa-se a
    remodelação das rotas com o intuito de equilibrar a eficácia da conectividade com o custo energético.58,59
    O processo de epileptogênese— particularmente quando se dá durante o neurodesenvolvimento—
    pode prejudicar a especialização e a consolidação de áreas funcionais, de modo a orientar o desenvolvimento
    de conexões alternativas, como forma de compensação. Por exemplo, há casos de epilepsia na infância, nos
    quais as áreas corticais vinculadas à fala – normalmente dispostas no hemisfério esquerdo – são observadas
    no hemisfério contralateral e, até mesmo, em outros locais do cérebro.10 Por ainda estarem no processo de
    maturação neurocognitiva, infantes são mais susceptíveis à reorganização das conexões neurais. Com o amadurecimento
    do sistema nervoso, verifica-se a consolidação de sinapses e a mielinização de axônios, sendo o
    calibre da bainha de mielina – sintetizada pelos oligodentrócitos – proporcional à atividade neural operante
    e à menor susceptibilidade à remodelação.60
    A neuroplasticidade constatada na epilepsia resulta de injúria prolongada e lenta ao encéfalo, ou
    seja, há tempo hábil para a formação de novos circuitos, que, entretanto, depende da preservação das vias
    subcorticais.57 Diante disso, estruturas encefálicas, a priori inoperáveis, podem ser abordadas, bem como
    faculdades cognitivas outrora prejudicadas podem ser — ao menos parcialmente— restauradas.54


  • 6.2 NEUROINFLAMAÇÃO
    Qualquer lesão no tecido nervoso induz o processo de neuroinflamação, que consiste em resposta
    inflamatória e/ou imunológica, mediada pela micróglia e pelos astrócitos, culminando na liberação de diversas
    citocinas e quimiocinas e no aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica.61,62
    A IL-1, citocina produzida pelas células gliais e neurônios durante a inflamação, promove não apenas
    maior liberação sináptica de glutamato, mas também diminui sua recaptação, suscitando, além disso,
    hiperexpressão de receptores NMDA nos neurônios pós-sinápticos. A maior atividade glutamatérgica, por
    sua vez, acarreta hiperexcitabilidade neuronal – estado precursor da epileptogênese. Medicamentos antagonistas
    do receptor de IL-1, como a anakinra, estão em investigação para o tratamento de crises epiléticas.62,63
    A IL-6, por sua vez, não é encontrada em abundância no SNC. Em situações inflamatórias, sua síntese
    se dá por intermédio dos astrócitos e da micróglia. Seu principal efeito neuronal é a gliose, que atua como
    um agente epileptogênico, ao provocar conexões anômalas e favorecer a hiperexcitabilidade. Seu antagonismo
    pode ser obtido farmacologicamente por meio de anticorpos monoclonais, como o tocilizumabe.62,63
    O TNF-α, semelhantemente à IL-1, fomenta a maior liberação de glutamato nas sinapses e a hiperexpressão
    de receptores AMPA. Além disso, acarreta a hipoexpressão de receptores GABAérgicos, de forma
    a reduzir a atividade sináptica inibitória. Sua ação pode ser bloqueada por anticorpos monoclonais, como o
    adalimumabe.62,63
    Por seu turno, as prostaglandinas e as prostaciclinas— sintetizadas pela degradação do ácido araquidônico—
    também agravam o quadro neuroinflamatório. O metabolismo do ácido araquidônico se dá pela
    enzima ciclooxigenase (COX), em suas isoformas constitutiva (COX-1) e indutível (COX-2). No tecido nervoso,
    as prostaglandinas e as prostaciclinas aumentam a liberação sináptica de glutamato.62,63
    Diversas outras moléculas também participam da neuroinflamação. O fator ativador de plaquetas
    (PAF) estimula a liberação de glutamato e uma maior expressão de COX-2. As metaloproteinases (enzimas
    proteolíticas) acarretam elongamentos dendríticos e alterações morfológicas nas sinapses, gerando neuroplasticidade
    aberrante. Os receptores de membrana Toll-like acionam os inflamossomos (proteínas citoplasmáticas
    do sistema imune inato responsáveis pela ativação da secreção de citocinas e quimiocinas).62
    Também o aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica contribui para o processo de
    epileptogênese. Em condições normais, a barreira impede a passagem de moléculas grandes e hidrofílicas,
    bem como de anticorpos, fatores imunológicos e células imunes. Todavia, em situações de inflamação, a
    permeabilidade endotelial se eleva ao ponto de permitir a passagem de albumina, mediadores imunológicos
    e leucócitos.62
    O extravasamento de albumina da circulação para o ambiente extracelular cerebral tem diversas
    consequências. Sua captação pelos neurônios favorece a liberação de glutamato, gerando hiperexcitabildiade
    neuronal. Além disso, a proteína estimula a maior transcrição de citocinas pró-inflamatórias e de moléculas
    de adesão leucocitária. Por fim, também propicia maior captação proteica pelos astrócitos, ativando o fator
    de crescimento transformante (TGF-β) que induz as células gliais a reduzirem a expressão de canais de
    potássio do tipo KIR 4.1. Por conseguinte, a elevação da concentração extracelular de potássio diminui o
    limiar de excitabilidade neuronal, o que facilita a despolarização.61,64
    Além do dano causado pela inflamação parenquimatosa, também ocorrem edema cerebral e gliose,
    em virtude da disfunção da barreira hematoencefálica.63 Em resposta, os neurônios sintetizam fatores
    de crescimento vascular endotelial (VEGF), o que pode suscitar angiogênese desajustada, corroborando o
    processo de epileptogênese.61 Dando mais subsídio à sua plasticidade, as neurotrofinas, como o NGF (nerve
    growth factor) e o BNDF (brain derived neurotrophic factor) aumentam a síntese proteica das células neuronais.
    65 As mitocôndrias, por sua vez, elevam sua capacidade de geração de energia e também passam a
    sintetizar proteínas antiapoptóticas, como as da família Bcl-2.65

  • 6.3 NEURODEGENERAÇÃO
    No cérebro, o glutamato é o principal neurotransmissor excitatório. Ele se liga aos receptores do tipo
    canal iônico— NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico) e
    cainato— e a receptores metabotrópicos. Os receptores glutamatérgicos AMPA e NMDA, ao serem ativados,
    permitem influxo de íons sódio e cálcio respectivamente. A entrada de sódio tem o efeito rápido de mudar a
    polaridade da membrana, gerando potencial pós-sináptico excitatório, de modo a facilitar a despolarização neuronal.
    Já a entrada de cálcio ativa enzimas citoplasmáticas, resultando em efeitos mais lentos, porém mais duradouros,
    como fechamento de canais de potássio, expressão de receptores AMPA e ativação da genética.61, 66-68
    Os astrócitos, células responsáveis pela sustentação e nutrição dos neurônios, efetuam a depuração
    de glutamato das sinapses que é catabolizado pela enzima glutamina sintetase (GS). A glutamina resultante
    pode ser utilizada tanto para a síntese de glutamato quanto para a síntese de ácido-γ-aminobutírico (GABA).
    Caso a função da enzima seja deficitária nos astrócitos, haverá acúmulo sináptico de glutamato, o que ocasiona
    hiperexcitabilidade dos neurônios pós-sinápticos. Também devido à produção inadequada de glutamina,
    a síntese de GABA pela via glutaminérgica é diminuída, amplificando o efeito de hiperexcitabilidade através
    da redução da aferência inibitória.61
    Esse estado de hiperexcitabilidade contribui com os ciclos de despolarização/repolarização. O aumento
    excessivo da concentração intracelular de cálcio (dano excitotóxico) desencadeada pelo glutamato
    ativa enzimas pró-apoptóticas – como caspases, proteases e endonucleases –, propiciando a degeneração e
    a morte dos neurônios. Em larga escala, o processo neurodegenerativo se evidencia como atrofia da região
    cerebral acometida.64 Por conseguinte, a subexpressão de glutamina-sintetase é um ponto-chave no fenômeno
    da neurodegeneração.
    Ademais, tanto o dano excitotóxico quanto a neuroinflamação observados durante a injúria cerebral
    culminam com a produção de radicais livres. Em grande quantidade, espécies reativas de nitrogênio
    (RNS) e de oxigênio (ROS) superam a capacidade de depuração celular e instauram quadro de estresse oxidativo,
    que pode também induzir apoptose, se não revertido.61,63
    Os mecanismos de lesão mediados por radicais livres são: peroxidação lipídica das membranas, modificações
    nas proteínas (degradação ou desdobramento anormal) e lesão ao DNA (mutações).64 Diante de dano
    celular prolongado ou severo, as RNS e ROS ultrapassam a capacidade oxidativa das mitocôndrias— organelas
    responsáveis pela degradação de radicais livres, juntamente com peroxissomos. A disfunção mitocondrial, por
    consequência, acarreta desregulação da homeostase intracelular de cálcio e, finalmente, morte celular.61,63

  • 7 COGNIÇÃO E EMOÇÃO
    Transtornos cognitivos e emocionais são comorbidades comuns na epilepsia. Eles são causados
    tanto por alterações neurobiológicas, associadas às crises, quanto por possível doença neurológica de base.
    Ademais, as consequências psicossociais da epilepsia também podem influir no desenvolvimento dessas comorbidade

  • 7.1 DEPRESSÃO
    A presença de transtorno depressivo em pacientes com epilepsia é uma associação conhecida, que
    eleva o risco de mortalidade, sobretudo de suicídio.69,70 Tanto a epilepsia quanto a depressão instauram um
    quadro de neuroinflamação crônica, desencadeada pelo aumento dos níveis de cortisol circulantes devido
    à desregulação no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.12 Ocorre liberação de citocinas pró-inflamatórias, tais
    como IL-1, IL-6, TNF-α e IFN-γ, que reduzem o limiar convulsivo, lesam a barreira hematoencefálica e induzem

    a diminuição da densidade glial e do tamanho dos neurônios em diversas áreas do cérebro sobretudo no giro
    cingulado e no córtex pré-frontal— regiões relacionadas à emoção e à cognição.12,71,72
    A redução da neurogênese hipocampal acontece tanto na epilepsia quanto na depressão e se associa
    ao efeito citotóxico do cortisol sobre os neurônios e à redução dos níveis de BNDF. Esse fenômeno gera
    a atrofia/esclerose hipocampal, que pode ser visualizada em exames de ressonância magnética nuclear.74,75
    Indivíduos com depressão resistente à terapia medicamentosa possuem maior propensão à atrofia
    hipocampal76, e nesses casos a duração da depressão é inversamente proporcional ao volume do hipocampo.
    77 O uso da tomografia por emissão de pósitrons, utilizando-se glicose marcada com flúor radioativo (FDG-
    PET), demonstra hipometabolismo do hipocampo em portadores de epilepsia temporal.78,79 Por sua vez,
    imagens obtidas através de ressonância magnética funcional evidenciam diminuição do volume hipocampal –
    unilateral em portadores de epilepsia temporal e bilateral naqueles deprimidos.80 Nessas condições, também
    se observa, de modo frequente, o aumento da amígdala, área límbica vinculada ao medo e à ansiedade.12

    A tese de que a depressão resulta apenas do sofrimento psicossocial parece improvável. O desenvolvimento
    da teoria neuroinflamatória da depressão, hipótese alternativa à teoria monoaminérgica, propõe
    que os sintomas depressivos surjam em portadores de epilepsia antes mesmo do início das crises.73 Sob tal
    óptica, estressores ambientais crônicos provocam ativação das vias pró-inflamatórias – previamente descritas,
    que poderiam até mesmo contribuir na gênese da epilepsia.62,63 A perspectiva neuroinflamatória até
    mesmo dá indícios de que os altos níveis de cortisol e a hipoexpressão de receptores serotoninérgicos sejam
    consequência da neuroinflamação.73

  • 7.2 COGNIÇÃO
    O prejuízo cognitivo progressivo, associado à epilepsia, era denominado, no século XIX, “demência
    epilética”. Neste período, na ausência de tratamento adequado disponível, a maioria dos pacientes exibia declínio
    das funções mentais. Em geral, quanto maior a exposição às crises, maior a disfunção intelectual. Nesse
    contexto, interpretava-se a demência como um sintoma tardio da epilepsia.81
    134 Tópicos em Neurociência Clínica
    Comorbidades cognitivas são relativamente frequentes na epilepsia e podem ser secundárias às
    crises.82 A atrofia hipocampal provocada pela epilepsia suscita déficit cognitivo.11 Em caráter complementar,
    verifica-se um processo de neuroplasticidade que, a longo prazo, conduz à reorganização disfuncional
    de circuitos neurais, podendo acarretar degeneração sináptica, sincronização aberrante e predisposição a
    crises.83,84 Ademais, a atrofia do hipocampo propicia acúmulo de peptídeo beta-amilóide (Aβ) no parênquima
    cerebral.84
    A epilepsia em crianças pode prejudicar seriamente o desenvolvimento neurocognitivo e psicossocial.
    As crises, particularmente as mais severas (maior frequência e duração, tendência à refratariedade),
    podem ocasionar injúria prolongada e crônica sobre o cérebro, o que implica reestruturação
    atípica das vias neurais responsáveis por diversas funções intelectuais, tais como linguagem, memória e
    aprendizado.10, 12,85
    O uso de medicamentos anticonvulsivantes para controle das crises, em alguns casos, pode implicar
    prejuízo cognitivo como efeito adverso. Tradicionalmente, o fenobarbital, os benzodiazepínicos e
    o topiramato podem se associar a prejuízo cognitivo. De modo semelhante, a fenitoína, a carbamazepina
    e o ácido valpróico podem provocar diminuição da atenção e da memória, bem como menor atividade
    psicomotora.

  • 8 EXAMES COMPLEMENTARES
    Os principais exames complementares na avaliação da epilepsia são o eletroencefalograma (EEG) e
    a ressonância magnética nuclear (RMN).

  • 8.1 ELETROENCEFALOGRAMA
    O eletroencefalograma (EEG) registra a atividade elétrica do cérebro, com o uso de eletrodos
    colocados sobre o escalpo, possibilitando uma análise não invasiva e em tempo real da fisiologia de um
    conjunto neurônios.15 Os resultados do EEG, sobretudo, durante as crises e descargas epileptiformes
    interictais, são essenciais ao diagnóstico e à classificação da epilepsia. Via de regra, as descargas epileptiformes
    consistem em ondas paroxísticas apiculadas no EEG, determinadas pela descarga anormal
    ou síncrona de um grupo de neurônios.86,87Contudo, disparos paroxísticos podem ocorrer em indivíduos
    saudáveis (aproximadamente 2% da população geral). Por isso, a adequada correlação com os achados
    clínicos é fundamental.
    Com o intuito de assegurar a acurácia, diversos registros são efetuados, pois a ausência de alterações
    no EEG não exclui o diagnóstico de epilepsia – apenas 50% dos pacientes demonstram padrão epileptiforme
    ao primeiro exame.87 A repetição, por conseguinte, eleva sua sensibilidade, com 90% dos pacientes
    com epilepsia evidenciando padrões epileptiformes até o terceiro EEG.87 Provas de ativação por meio de
    privação de sono antes do exame e manobra de hiperventilação, ou aplicação de estímulos foto ou audiossensoriais
    intermitentes durante o mesmo também aumentam sua sensibilidade.87
    As características dos padrões eletrográficos – ritmo de base, localização, morfologia, duração das
    descargas epileptiformes – direcionam a classificação das crises e até mesmo o diagnóstico de síndromes
    epilépticas específicas, fornecendo informações acerca da evolução e do prognóstico. Assim, as crises focais,
    que correspondem à despolarização síncrona em uma determinada área do cérebro, geram atividade paroxística
    localizada . Já as crises generalizadas se traduzem em descargas epileptiformes em ambos os
    hemisférios cerebrais .6,30



    8.2 RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR
    O advento da RMN revolucionou o diagnóstico na neurologia, permitindo de forma não invasiva a
    caracterização e a localização precisa de lesões encefálicas. No contexto da epilepsia, a RMN é indicada como
    exame inicial em todos os casos para detecção ou exclusão segura de alterações estruturais.90 Deve-se aqui,
    porém, deixar claro que o exame normal não inviabiliza o diagnóstico de epilepsia, que na maioria das vezes
    é de natureza idiopática sem lesão estrutural visível. Uma vez associada ao quadro clínico do paciente, a RMN
    pode servir de respaldo para intervenções cirúrgicas terapêuticas.91
    Outro método de exame de imagem, a tomografia computadorizada (CT) tem sido amplamente
    utilizada em serviços de saúde pelo mundo, graças ao fácil acesso e aos reduzidos custos, como alternativa
    à RMN.92 Entretanto, as imagens obtidas via CT permitem somente a visualização de lesões maiores,
    com delimitação anatômica menos precisa, devendo, por isso, ser utilizada apenas na indisponibilidade
    da RMN.93
    Figura 4 – Imagem de RMN, em sequência T2, corte coronal, evidenciando esclerose hipocampal à direita em paciente
    com epilepsia mesial temporal. A esclerose hipocampal, também conhecida como esclerose temporal mesial,
    é a causa mais comum da epilepsia de lobo temporal. Na imagem, observa-se marcada assimetria hipocampal, com
    atrofia do lado direito.94

    9 TRATAMENTO
    A terapia medicamentosa com anticonvulsivantes constitui a base para o tratamento da epilepsia.
    A escolha da melhor droga depende da análise individualizada de diferentes fatores, como o
    tipo de crise, o gênero, a idade, outros medicamentos em uso, comorbidades, situação psicossocial e
    financeira do paciente, sua ocupação, etc. Há anticonvulsivantes que podem piorar crises generalizadas,
    outros interagem com anticoncepcionais, outros causam sonolência excessiva, prejuízo de memória,
    alguns requerem sua administração em diferentes horários do dia, exigindo disciplina e organização por
    parte do paciente, e alguns são muito onerosos.95 Em caso de refratariedade à farmacoterapia, algumas
    alternativas podem ser discutidas, como a ablação cirúrgica da área acometida, a dieta cetogênica e a
    estimulação vagal.96,97
    O canabidiol (CBD), um dos princípios ativos da planta Cannabis sativa, tem propriedades anticonvulsivantes.
    8,9,98 A molécula mostrou resultados positivos, com significativa redução das crises em
    casos de epilepsia refratária, como a síndrome de Dravet e síndrome de Lennox-Gastaut.8,98 Entretanto,
    a substância também se associa a frequentes efeitos colaterais, como náusea, diarreia, dor de cabeça,
    fadiga e sonolência.8,98 São necessários novos estudos para se avaliar a eficácia do canabidiol em outras
    síndromes epilépticas.
    9.1 TERAPIA MEDICAMENTOSA
    A transmissão de impulsos nervosos se dá por meio do potencial de ação, que consiste na inversão
    da polaridade na membrana neuronal, que se propaga ao longo do axônio para outros neurônios.25 No
    contexto da epilepsia, potenciais de ação síncronos e excessivos ocorrem em função da perda do equilíbrio
    entre inputs excitatórios e inibitórios sobre determinados neurônios, reduzindo o limiar de disparo
    na membrana.14 Dessa maneira, os anticonvulsivantes têm o objetivo de inibir a despolarização neuronal
    anômala, restaurando esse equilíbrio. Contudo, eles compensam, mas não corrigem a causa do fenômeno
    de hiperexcitabilidade.66
    Os principais mecanismos de ação dos anticonvulsivantes são: potencialização da ação GABAérgica
    (aumentando a inibição/hiperpolarização da membrana neuronal), inibição da função dos canais de
    sódio (reduzindo a excitabilidade da membrana neuronal) e inibição da função dos canais de cálcio (reduzindo
    a excitabilidade do neurônio pós-sináptico e a liberação de neurotransmissores pelo neurônio
    pré-sináptico).67
    Recomenda-se, em geral, o emprego de monoterapia por facilitar a adesão ao tratamento e ter menor
    risco de efeitos adversos. Caso haja falha terapêutica, realiza-se a troca do fármaco ou a adição de outro
    ao esquema prévio.68
    Os antiepiléticos dividem-se em três gerações, ilustradas nas tabelas 1, 2 e 3, distinguindo-se quanto
    à eficácia, mecanismos de ação, características farmacodinâmicas, efeitos adversos e interações com outros
    medicamentos.67
    138 Tópicos em Neurociência Clínica
    Tabela 1: Anticonvulsivantes de 1º geração.66-68
    PRIMEIRA GERAÇÃO
    Nome dos fármacos Mecanismo de ação
    Benzodiazepínicos Ligação aos receptores GABAA (aumento da frequência de abertura dos canais Cl-).
    Carbamazepina Bloqueio de canais de Na+ dependentes de voltagem.
    Fenobarbital Ligação aos receptores GABAA (aumento do tempo de abertura dos canais Cl-).
    Etossuximida Bloqueio de canais de Ca2+ tipo T.
    Fenitoína Bloqueio de canais de Na+ dependentes de voltagem.
    Ácido valpróico Bloqueio de canais de Ca2+ tipo T, de canais de Na+ dependentes de voltagem, e da
    enzima GABA-transaminase (GABA-T).
  • Tabela 2: Anticonvulsivantes de 2º geração.66-68 SEGUNDA GERAÇÃO Nome dos fármacos Mecanismo de ação Gabapentina Bloqueio de canais de Ca2+ dependentes de voltagem. Lamotrigina Bloqueio de canais de Ca2+ e de canais de Na+ dependentes de voltagem. Levetiracetam Bloqueia a proteína SV2A* e canais de cálcio do tipo N (impede liberação de
    neurotransmissores).
    Oxacarbazepina Bloqueio de canais de Ca2+ e de canais de Na+ dependentes de voltagem.
    Pregabalina Bloqueio de canais de Ca2+ dependentes de voltagem.
    Tiagabina Inibição da enzima GABA-transportadora 1 (GAT-1)***.
    Topiramato
    Bloqueio de canais de Ca2+ e de canais de Na+ dependentes de voltagem, antagonismo
    de receptores glutamatérgicos AMPA, inibição da enzima anidrase
    carbônica e potencialização da ação GABAérgica.
    Vigabatrina Bloqueio da enzima GABA-transaminase (GABA-T).
    Tabela 3: Anticonvulsivantes de 3º geração.66-68
    TERCEIRA GERAÇÃO
    Nome dos fármacos Mecanismo de ação
    Lacosamida Bloqueio de canais de Na+ dependentes de voltagem.
    Eslicarbazepina Bloqueio de canais de Na+ dependentes de voltagem.
    Perampanel Antagonista do receptor glutamatérgico AMPA.
  • A enzima GABA-transaminase (GABA-T) é responsável pela degradação intracelular do ácido γ-aminobutírico (GABA), regulando os
    níveis disponíveis da substância na sinapse. O bloqueio de GABA-T provoca aumento na concentração de GABA na sinapse, hiperpolarizando
    a célula.66-68
    ** A proteína SV2A é ubíqua em vesículas sinápticas. Embora sua função não esteja bem elucidada, sabe-se que seu bloqueio pelo levetiracetam
    reduz a liberação de neurotransmissores na fenda sináptica, exercendo efeito inibitório.66-68
    *** A enzima GABA-transportadora 1 (GAT-1) realiza a captação intracelular de GABA através de um co-transporte, aproveitando-se do
    gradiente de Na+ existente. Seu bloqueio impede a recaptação de GABA, elevando a concentração sináptica do neurotransmissor.66-68
    139
    Tópicos em Neurociência Clínica
    Figura 5 – Alvos moleculares dos fármacos anticonvulsivantes na sinapse excitatória glutamatérgica. Os alvos pré-sinápticos
    que diminuem a liberação de glutamato incluem: 1) canais de Na+ regulados por voltagem (RV) (fenitoina, carbamazepina,
    lamotrigina e lacosamida); 2) canais de Ca2+ RV (etossuximida, lamotrigina, gabapentina e pregabalina); 3)
    canais de K+ (retigabina); proteínas vesiculares sinápticas; 4) SV2A (proteínas vesiculares sinápticas) (levetiracetam); e
    5) CRMP-2, proteína mediadora da resposta de colapsina 2. Os alvos pós-sinápticos incluem: 6) receptores AMPA (bloqueados
    pelo fenobarbital, topiramato, lamotrigina e perampanel); e 7) receptores NMDA (bloqueados pelo felbamato).
    EAAT (transportador de aminoácidos excitatórios); NTF (fatores neurotroficos); mGluR (receptor metabotrópico de
    glutamato). Os pontos vermelhos representam o neurotransmissor glutamato.
    Fonte: MAGNO, Gabriel; 2021. Adaptado de: KANDEL, Eric et al.; 2003.
    140 Tópicos em Neurociência Clínica
    Figura 6 – Alvos moleculares dos fármacos anticonvulsivantes na sinapse inibitória GABAérgica. Os alvos “específicos”
    são: 1) transportadores de GABA (particularmente GAT-1, tiagabina); 2) GABA-transaminase (GABA-T, vigabatrina); 3)
    receptores GABAA (benzodiazepínicos); 4) receptores GABAB; e 5) proteínas vesiculares sinápticas (SV2A). Os efeitos
    também podem ser mediados por alvos “inespecíficos”, como canais iônicos regulados por voltagem (RV) e proteínas
    sinápticas. PIPS (potencial inibitório pós-sináptico). Os pontos azuis representam o neurotransmissor GABA.
    Fonte: MAGNO, Gabriel; 2021. Adaptado de: KANDEL, Eric et al.; 2003.
    9.2 CIRURGIA
    Cerca de 30% dos indivíduos com epilepsia não obtêm sucesso com o tratamento medicamentoso.
    Em alguns casos, a cirurgia é uma opção terapêutica viável, desde que o foco epileptogênico seja restrito e
    passível de remoção segura. Para estar apto ao procedimento, a localização da origem das crises não pode
    advir de regiões eloquentes do cérebro, tais como as áreas vinculadas à linguagem, memória, sensibilidade
    e motricidade.97 A cirurgia não abrange apenas a remoção cirúrgica do foco cortical epileptiforme, mas tam141
    Tópicos em Neurociência Clínica
    bém compreende métodos como a neuroestimulação (estimulação cerebral profunda e estimulação vagal), a
    radiocirurgia estereotáxica e a ablação com laser.99
    A epilepsia de lobo temporal mesial (EMT) é uma das formas mais prevalentes de epilepsia em adultos,
    respondendo por 40% dos casos nessa faixa etária.100,101 Para a EMT, o tratamento cirúrgico é bem documentado,
    com expressivos resultados positivos, sendo a ressecção cirúrgica em casos refratários à medicação a
    terapêutica padrão-ouro.99 A lobectomia temporal anterior, procedimento comumente empregado na terapia
    da EMT, demonstra eficácia de 58% a 73% na remissão das crises.102,103 Por sua vez, a ablação a laser guiada por
    ressonância magnética, opção menos invasiva, alcança a remissão das crises em até 54% dos casos de EMT.104,105
    Finalmente, a neuroestimulação propicia, a longo prazo, redução média de 70% na frequência das crises.97
    Etiologias como esclerose hipocampal, tumores, anormalidades vasculares e malformações do desenvolvimento
    cortical são passíveis de correção cirúrgica.97,106 A identificação de focos epiléticos foi grandemente
    aprimorada com o advento da ressonância magnética nuclear funcional, que pode ser avaliada em
    conjunto com o eletroencefalograma.91 Também houve expressiva evolução da técnica cirúrgica. Por exemplo,
    a criação do neuronavegador – tecnologia que constrói um modelo tridimensional do cérebro a partir de
    imagens obtidas pela RMN, a fim de orientar espacialmente os neurocirurgiões durante os procedimentos.107
    Além de proporcionar qualidade de vida aos indivíduos com epilepsia refratária, a cirurgia promove,
    em longo prazo, redução significativa dos custos com a saúde, ainda que os gastos com o procedimento e
    internações pré e pós-operatórias sejam expressivos.106-108
    9.3 ESTIMULAÇÃO VAGAL
    A estimulação do nervo vago compreende uma forma de terapia adjunta para pacientes com epilepsia
    refratária à medicação e não elegíveis para cirurgia. A técnica consiste no implante de um dispositivo
    sob a pele da região torácica. O aparelho, semelhantemente a um marcapasso, emite sinais elétricos com
    intensidade e frequência pré-determinados ao nervo vago esquerdo.96
    Embora o mecanismo de ação da estimulação vagal seja pouco compreendido, sugere-se que ele esteja
    associado à função imunomodulatória do nervo vago. Sua eferência colinérgica inibe, ao nível do tronco
    encefálico, a liberação de citocinas pró-inflamatórias que, conforme se tem provado, estão relacionadas com
    o desenvolvimento de crises epiléticas.96,109
    9.4 DIETA CETOGÊNICA
    A dieta cetogênica é composta por alto teor de gordura (cerca de 90% do valor calórico da dieta),
    baixa ingesta de carboidratos e quantidade adequada de proteínas, vitaminas e sais minerais. O volume
    total de calorias diárias se mantém, mesmo com as modificações do perfil nutricional.110 Tal regime alimentar
    direciona o metabolismo para o uso de gorduras como principal fonte energética, em detrimento dos
    carboidratos. O metabolismo de lipídeos se dá por intermédio de um processo denominado β-oxidação,
    que ocorre na matriz mitocondrial. Como resultado, são produzidos corpos cetônicos: acetoacetato, β-hidroxibutirato
    e acetona.111
    A dieta cetogênica tem sido utilizada como terapia adjuvante nos casos de epilepsia resistente à
    medicação e inapta à cirurgia. Devido aos seus efeitos adversos e restrições, o acompanhamento nutricional
    e médico é indispensável.110,111 Como principais efeitos colaterais que dificultam a adaptação do indivíduo à
    nova rotina alimentar destacam-se dores abdominais, esteatorreia, constipação, êmese e refluxo gastroesofágico.
    Pode haver ainda dislipidemia e aumento do risco de complicações cardiovasculares.110,111
    O mecanismo anticonvulsivante relacionado à dieta cetogênica ainda não está completamente compreendido.
    No entanto, acredita-se que estejam associados à ação dos corpos cetônicos e dos ácidos graxos
    poliinssaturados. Com a condução do metabolismo para a degradação de gorduras, verifica-se o aumento na
    142 Tópicos em Neurociência Clínica
    densidade de mitocôndrias e de genes associados ao metabolismo energético, uma vez que tais organelas
    são responsáveis pela β-oxidação.7,110,111
    A dieta cetogênica leva à diminuição da oferta de glicose ao cérebro, bem como da produção de
    adenosina-trifosfato (ATP), pela via glicolítica. Por conseguinte, canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP)
    se abrem, provocando hiperpolarização da célula e elevando o limiar convulsivo. De forma complementar,
    canais de potássio compostos por dois domínios (K2P) também são ativados, em virtude da maior concentração
    de corpos cetônicos circulantes e do pH relativamente mais ácido. O resultado é a estabilização da
    membrana dos neurônios, de modo a aumentar o limiar de disparos anormais. 110-112
    Além disso, ocorre maior síntese do neurotransmissor GABA devido à ativação da enzima ácido glutâmico
    descarboxilase, necessária à sua síntese. A concentração sináptica de GABA também é ampliada pela
    redução do seu catabolismo pela enzima GABA-transaminase (GABA-T), que efetua degradação intracelular
    da molécula.7,110,111
    A dieta cetogênica também aumenta os níveis de agmatina, um metabólito proveniente da descarboxilação
    do aminoácido arginina. A substância é encontrada em abundância no hipocampo e atua como neurotransmissor
    inibitório, bloqueando receptores glutamatérgicos AMPA, de maneira a exercer função anticonvulsivante.
    110,111

  • 9.5 CANABINOIDES
    Os canabinoides usados no tratamento da epilepsia são extratos de plantas do gênero Cannabis
    (fitocanabinoides), ou moléculas sintetizadas em laboratório (canabinoides sintéticos).8,98 A farmacocinética
    e a farmacodinâmica dos medicamentos variam conforme sua formulação e via de administração, bem como
    seu metabolismo e interação farmacológica com outras drogas. Não se recomendam produtos não regulamentados
    por órgãos sanitários, pois o risco de haver contaminantes durante o processo de fabricação é
    desconhecido, o que representa ameaça à saúde dos usuários.98
    Os principais canabinoides presentes na Cannabis são o tetraidrocanabinol (THC) e o canabidiol
    (CBD), sendo que suas respectivas concentrações variam conforme as espécies da planta. O THC, componente
    ativo mais abundante, é o responsável pelos efeitos psicoativos. No entanto, provoca estresse oxidativo
    e disfunção mitocondrial.98,113 Por outro lado, o CBD não se associa a efeitos psicotrópicos e demonstra ação
    neuroprotetora e antiepiléptica.8,98,114,115
    Evidências experimentais constatam a efetividade do CBD no tratamento da síndrome de Lennox-
    Gastaut, da síndrome de Dravet e de epilepsias refratárias à medicação. Na síndrome de Lennox-Gastaut,
    houve redução superior a 50% na frequência das crises em 44-49% dos pacientes.116,117 Esse resultado foi alcançado
    em 40% dos pacientes com a síndrome de Dravet.118 e em 57% daqueles com epilepsia refratária.119
    O mecanismo antiepilético do CBD ainda não está elucidado. Sabe-se que se trata de uma molécula
    com múltiplos alvos farmacológicos, ou seja, que se liga a receptores variados.8,98 Sugere-se que seu efeito
    neuroprotetor se dê mediante ligação a receptores γ-ativados por proliferador de peroxissomo (PPRA-γ). O
    PPRA-γ consiste numa proteína receptora nuclear que regula a expressão de genes e de fatores de transcrição.
    Quando em grandes concentrações, o CBD, além de exercer agonismo parcial de receptores CB1 e CB2,
    também se liga ao PPRA-γ, que, uma vez acionado, acarreta inibição da síntese de citocinas pró-inflamatórias
    e de proteínas de fase aguda da inflamação, atenuando o dano provocado por doenças inflamatórias crônicas.
    No caso da epilepsia, haveria redução da lesão inflamatória causada pelo dano excitotóxico das crises.8,98,120
    O CBD também se liga aos receptores serotoninérgicos metabotrópicos do tipo 5-HT1A, acoplados
    à proteína G, possivelmente justificando seu efeito ansiolítico e antidepressivo. A ligação ao receptor ativa a
    proteína G (segundo mensageiro), que leva à inibição da liberação de glutamato e acetilcolina – neurotransmissores
    excitatórios que reduzem o limiar convulsivo – no hipocampo e no córtex pré-frontal.8,98,121,122
    143

  • O canabidiol também parece ter a função de bloqueio de canais de cálcio do tipo T e de receptores
    de potencial transitório V1 (TRPV1) – também conhecidos como receptores de capsaicina.123 O TRPV1 é um
    receptor de membrana que regula um canal ionotrófico para captação de cálcio. O aumento da concentração
    intracelular de cálcio nos neurônios induz o estresse oxidativo sobre as mitocôndrias, o que pode ativar vias
    apoptóticas mediadas por caspase. Ademais, a exocitose de vesículas ricas em neurotransmissores é intermediada
    pelo influxo intracelular de cálcio. Logo, uma diminuição na liberação de neurotransmissores, efetuada
    pelo bloqueio de canais de cálcio, poderia entravar a instauração de uma crise epilética.8,98,123,124
    Figura 7 – A molécula de canabidiol (CBD) é multimodal, ligando-se a diversos receptores celulares e exercendo função
    de antagonista, agonista, moduladora, ativadora ou inibidora, a depender do receptor ao qual se liga. CB1 e CB2 (receptores
    canabinoides tipo 1 e tipo2); D2 (receptor de dopamina do tipo D2); 5-HT (receptor serotoninérgico); PPRA-γ
    (receptor γ ativado por proliferador de peroxissomo); TRPV1 (receptor de potencial transitório V1).
    Fonte: MAGNO, Gabriel; 2021.

  • 10 EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO
    No passado, a epilepsia era referida como uma patologia crônica, progressiva e irremissível.125 Entretanto,
    através de evidências epidemiológicas, constatou-se que tal conclusão advinha de um viés de seleção,
    visto que os casos estudados eram oriundos de centros de referência terciários, isto é, de serviços
    altamente especializados, nos quais apenas os casos mais graves eram atendidos.126,127
    A etiologia da epilepsia é o fator preditivo de prognóstico mais proeminente. Causa idiopática agrega
    maiores chances de cura do que as metabólicas/estruturais.128 Indivíduos com epilepsia, sem déficit neurológico
    ao nascerem evidenciam 46% de possibilidade de remissão.129 Outro aspecto relevante é o padrão
    eletroencefalográfico, sendo que a persistência de perfis elétricos aberrantes por mais de um ano é um indicador
    de prognóstico negativo. 87, 128
    144 Tópicos em Neurociência Clínica
    10.1 MORTE SÚBITA INESPERADA NA EPILEPSIA (SUDEP)
    Ainda que o prognóstico geral seja favorável, portadores de epilepsia têm maior risco de morte prematura
    do que a média da população geral, sendo que acidentes relacionados às crises e suicídio correspondem
    respectivamente a 6% e a 20% desses casos. Já a morte súbita inesperada em epilepsia (SUDEP) responde por cerca
    de 17% dos eventos letais nesse grupo130-132, mas, em casos de epilepsia refratária, esta cifra chega a 50%134.
    Define-se como SUDEP a morte abrupta, inesperada, sem afogamento e não-traumática de um indivíduo
    com epilepsia. À luz do exame post mortem, não há causas anatômicas ou toxicológicas que justifiquem
    o óbito.132 Crises tônico-clônicas generalizadas são um fator de risco expressivo na precipitação do evento.132,133
    O mecanismo fisiopatológico da SUDEP permanece incerto. Entretanto, há indícios de que o fenômeno
    derive de disfunções cardiorrespiratórias pós-ictais, tais como bradiarritmia, apneia central e edema
    pulmonar neurogênico.132,133 O sistema nervoso autônomo permanece prejudicado após uma crise epiléptica,
    de modo que ocorre aumento de aferências simpáticas (liberação de catecolaminas) em detrimento do tônus
    parassimpático. Por conseguinte, podem surgir arritmias supraventriculares ou ventriculares, além de alterações
    da repolarização ventricular (alongamento do intervalo QT no eletrocardiograma).133,134
    Por outro lado, modificações do padrão respiratório durante as crises podem ser letais. Edema pulmonar
    neurogênico e supressão do centro respiratório bulbar podem acontecer nas crises epiléticas. Crises
    prolongadas provocam aumento da pressão no átrio esquerdo e nas artérias pulmonares, gerando edema
    pulmonar, taquicardia e possível morte por hipoventilação ou hipóxia.133,134
    Aproximadamente 80% dos casos de SUDEP não são testemunhados, o que sugere que crises observadas
    sejam menos fatais.135 A maioria dos óbitos ocorre durante o sono, quando há menor monitoramento e
    supervisão dos pacientes. Em 70% dos casos, os corpos são encontrados em decúbito ventral, indicando que
    houve dificuldade respiratória e/ou sufocamento. Percebem-se ainda sinais de que a morte foi antecedida
    por uma crise.135
    A SUDEP é mais prevalente em adultos do que em crianças.132 O fenômeno é mais frequente em
    casos refratários, ou naqueles associados a atraso no desenvolvimento neurocognitivo, como na síndrome de
    Dravet e na esclerose tuberosa.132 Em crianças com epilepsia abaixo de 14 anos, casos de SUDEP são raros e
    geralmente restritos aos infantes com sérias injúrias neurológicas.132
    A não adesão ao tratamento ou a administração de doses subterapêuticas de anticonvulsivantes
    também são fatores de risco para a SUDEP. Da mesma forma, pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas
    ou refratárias à medicação são mais propensos ao quadro.132-134 Medidas preventivas para diminuir o
    risco de SUDEP incluem o controle das crises e a supervisão noturna, bem como adoção de um estilo de vida
    saudável, com prática de exercícios físicos e redução do estresse.133
    11 CONSIDERAÇÕES FINAIS
    Em síntese, a epilepsia representa um importante tópico no âmbito das neurociências, sendo que o
    progresso nas áreas da biologia molecular, da genética, da farmacologia e da pesquisa clínica levou a amplos
    avanços no conhecimento da sua fisiopatologia e ao desenvolvimento de novas formas de tratamento, como
    o uso de canabinoides e as intervenções cirúrgicas. Todavia, ainda resta muito a ser compreendido e realizado
    para que grande parte dos acometidos disponha, de fato, de medidas preventivas e terapêuticas satisfatórias.
    O combate ao preconceito velado contra portadores de epilepsia e sua inclusão integral à sociedade
    são ainda desafios a serem vencidos. Para isso, a divulgação de informações técnicas, baseadas em evidências
    e no conhecimento científico acerca da patologia, sobretudo no ambiente escolar e nas mídias sociais, é
    fundamental. Por fim, assimilar que a epilepsia é uma doença tratável e até mesmo curável é essencial para
    o adequado apoio e tratamento das pessoas que vivem com essa condição.

  • 12 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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