Epigenética e adição: modelos explicativos da dependência química

 

Nota editorial (2026-10-03): revisão histórica de 2015. Metáforas religiosas reproduzidas nas legendas não são descrições clínicas das pessoas fotografadas. Modelos de circuitos e epigenética não determinam um destino individual. A legenda da fotografia foi minimizada, preservando o crédito; a imagem não comprova diagnóstico ou conduta de cada pessoa.
INTRODUÇÃO

 

 

Desde a época das sociedades mais primitivas, existe o consumo de substâncias psicotrópicas e, no mundo atual, o abuso dessas substâncias tem se tornado um problema comum e crescente (1). Sabe-se que fatores de ordem social, psicológica e econômica estão envolvidos na exposição do indivíduo às drogas, no entanto, não se pode traçar um perfil de vulnerabilidade exato, pois acredita-se que, além desses fatores externos, que já são muito variáveis, existam as diferenças genéticas individuais de responsividade às drogas. Portanto, não se pode afirmar quanto tempo um indivíduo demorará a se “viciar” naquela substância, sendo recomendável evitar o uso inicial.

Essas diferenças na resposta correspondem a variações individuais na sensibilidade aos efeitos do ambiente. Isto depende de polimorfismos e de mecanismos epigenéticos e reforça a ideia de que o gene é uma possibilidade e não um destino, uma vez que descobertas epigenéticas mostraram modulação dinâmica do gene.

 

Visto que é um problema cada vez mais comum, os prejuízos provocados pela adição (dependência química – “vício”) alcançam a sociedade em geral. Primeiro, porque existe a possibilidade de associação do usuário a atividades ilegais, pelo consumo de substâncias ilícitas, como também pela associação ao crime organizado (tráfico de drogas), aumentando os índices de assaltos e, dessa forma, afetando a segurança da população. Segundo, devido aos gastos demandados na área da saúde pelo consumo do álcool, pois seu uso associado à direção veicular tem gerado acidentes de trânsito, aumento do número de mortes e de paraplegias, esta última provocando invalidez.

 

 

Não bastassem esses danos, o abuso de substâncias psicotrópicas atinge a unidade básica de relacionamento social: a família. Diz-se isso devido a diversos fatores, sendo que o principal é o estigma negativo que gira em torno do dependente químico. Diante dessa situação, os olhares se voltam à família em busca de uma causa (estrutura familiar, bons exemplos, histórico familiar de adição, etc) e, dessa forma, os familiares se envergonham e preferem camuflar o problema, ou seja, afastam-se daquele que mais necessitaria de apoio. Além disso, o uso dessas substâncias provoca redução na qualidade de vida do indivíduo, pois a ação delas é recompensadora e o cérebro projeta uma necessidade vital dela, tanto quanto a alimentação e o sexo, e, a partir disso, “as outras coisas perdem o valor”, inclusive relacionar-se com seus entes mais próximos. Em geral, esse indivíduo é visto como um estorvo, um parasita, padece de rejeição e acaba por se isolar e se afundar ainda mais em seu mundo paralelo.

Diante do exposto, cabe ressaltar a importância social de pesquisas que busquem alternativas para auxiliar a recuperação de pessoas com dependência e que visem esclarecer como funcionam os mecanismos que levam à adição. A partir disso, o presente artigo investigará através de uma revisão da literatura já existente, as relações entre o desenvolvimento da adição e os mecanismos genéticos e epigenéticos que influenciam nos riscos individuais ao longo de sua trajetória de vida.

 

 

NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO

O comportamento primário da adição é o avassalador desejo em busca da droga cuja força motivacional para tal independe de consequências adversas, como o encarceramento, a perda da família e da qualidade de vida em si e cuja capacidade de controlá-lo é reduzida. A vulnerabilidade de uma pessoa com dependência, que mesmo após anos de abstinência fica suscetível a recair em prol do desejo, implica que esse vício é causado por mudanças duradouras na função cerebral. Resultado de insulto farmacológico (uso repetido de drogas), predisposição genética ou ainda a associações ambientais feitas com o uso da droga (aprendizagem). Portanto, a base desse comportamento de dependência estaria vinculada a mecanismos neurais de neuroplasticidade.

 

Desde a década de 1970, tornou-se claro que a administração aguda da maioria das drogas de abuso aumenta a transmissão dopaminérgica nos gânglios da base (2), que é essencial para que o comportamento desenvolvido seja reforçado e se desenvolva o vício (3,4).

 

Para entendimento desse comportamento, inicialmente a neurobiologia concentrou-se em três regiões do cérebro: a amígdala, o córtex pré-frontal e o núcleo accumbens. A amígdala envolvida com o comportamento motivado pelo medo (5), o núcleo accumbens ligado a um circuito de recompensa motivado por certos comportamentos (6), e o córtex pré-frontal regulando a relevância motivacional e a intensidade da resposta comportamental (7,8). Observou-se que há interconexões glutamatérgicas e dopaminérgicas entre essas regiões (9,10), que convergem para o comportamento final.

 

O estabelecimento de associações está especialmente relacionado à amígdala (11). Da predição do evento e sua relevância, que estimula a liberação da dopamina, o córtex cingulado anterior e ventral do córtex pré-frontal são recrutados, contribuindo na intensidade da resposta (8,12). E no núcleo accumbens, a inervação dopaminérgica contribui para o estabelecimento de associações aprendidas entre eventos motivacionais e percepções ambientais (13,14). E a partir disso, a expressão comportamental se realizará de acordo com as aferências glutamatérgicas do córtex pré-frontal (15).

 

 

A dopamina é liberada pela área tegmental ventral, condicionada por novos estímulos, (16,17) iniciando as respostas comportamentais cuja função seria de alertar o organismo sobre o aparecimento dessa novidade relevante, promovendo a neuroplasticidade e, ainda, associar esse novo evento a estímulos ambientais, alertando antecipadamente o organismo sobre um evento familiar (16,18). Ao final cada resposta é estimulada pela aferência glutamatérgica do córtex pré-frontal ao acessar os circuitos com ele interconectados que direciona a região que se responsabilizará pelo comportamento (19,20).

 

   Pesquisas mostraram que alterações morfológicas nos dendritos das células espinhosas do núcleo accumbens ocorrem devido a sinapses das vias dopaminérgicas e glutamatérgicas que influenciam a resposta comportamental (21). E ainda, modelos in vitro de neuroplasticidade demonstraram que alterações intracelulares podem aumentar ou diminuir a transmissão excitatória (22,23). Logo, o vício vai estar associado à neuroplasticidade nesses mecanismos celulares.

Esse efeito, que é a adição, ocorre devido a adaptações celulares em uma sequência cronológica. Primeiramente há os efeitos agudos da droga, seguidos da transição do uso recreativo por padrões característicos de dependência e por último a dependência crônica, marcada pelo desejo compulsivo de obter a droga. A primeira relaciona-se à liberação suprafisiológica da dopamina, provocando alterações na regulação do ciclo celular, iniciando os eventos celulares que levam ao vício, mas não ainda ao comportamento duradouro. Após essa fase inicial, as alterações nas funções neuronais vão se acumulando com a administração repetida, mediando discretamente a transição para a dependência. E a fase terminal desse estado está relacionada à sensibilidade a procura pela droga, caracterizada pela vulnerabilidade e recaída. O uso inicial da droga pode ser voluntário, buscando o prazer e as suas propriedades reforçadoras, mas para a pessoa que apresenta adição, o controle sobre o uso pode estar comprometido, sem equivaler à perda absoluta de toda capacidade de escolha.

Tendo por base o que foi dito, o uso repetido de drogas “viciantes” induz uma reorganização nesse circuito interconectado, estabelecendo os comportamentos característicos da dependência. As recaídas e o desejo incontrolável pela droga passam a ser uma patologia, devido à plasticidade na transmissão excitatória (24,25). Seria um hipermetabolismo em resposta a estímulos relacionados com a droga que pode estar desencadeando, então, a compulsão pela ingestão (26).  Seria então a farmacoterapia vinculada a essa transmissão e a esse metabolismo, buscando o desenvolvimento de fármacos que teriam como alvo essas alterações ocasionadas pelo uso de drogas que veio a se tornar um vício.

 

EPIGENÉTICA E POLIMORFISMOS

 

Diferentes versões de uma mesma sequência de DNA em um determinado locus são chamadas alelos, os quais geram diferentes características fenotípicas. Quando isso ocorre, podemos dizer que há polimorfismos genéticos, que interferem em diversas características do ser humano, como, por exemplo, no sistema ABO, e são responsáveis por gerar características exclusivas a um indivíduo ou a um determinado grupo. (27)

Entre os fatores que podem influenciar a expressão gênica e características fenotípicas está a epigenética, a qual se refere a uma modificação no DNA sem que haja alterações da sequência de DNA (28), podendo ser produzida por uma perturbação ambiental, sem que a duração demonstre, por si, origem herdada ou um problema preexistente (29). Tais alterações do material genético podem afetar a expressão dos genes ou as propriedades dos seus produtos finais e estão relacionadas a dois componentes principais: o controle imediato exercido sobre genes ativadores e repressores da transcrição e a regulação da expressão gênica, determinada pelos controles epigenéticos dessa expressão (30). Os mecanismos epigenéticos que atuam regulando a transcrição gênica são principalmente: a metilação/desmetilação da citosina; acetilação/desacetilação da histona. Mudanças duradouras na expressão gênica são realizadas quando tais modificações afetam fatores de transcrição que, em seguida, alteram a expressão genética, alterando assim o programa biológico herdado. (31)

                Embora haja discrepâncias individuais na resposta à droga, as quais são frequentemente atribuídas a polimorfismos (32), sabe-se que as respostas farmacocinéticas e farmacodinâmicas às drogas podem ser influenciadas pelo ambiente (32,33), em que muitas destas respostas não podem ser explicadas pela  variação da sequência de DNA. Logo, a epigenética será importante por oferecer outra explicação potencial, que, como citado anteriormente, diz respeito a alterações de expressão gênica sem modificar o sequenciamento de DNA.

 

Ana Claudia Hanel Salamoni, Géssika Biatrissy Gutierrez de Moraes Pereira, Luciana Squarizi dos Santos, Raisa Karla Pires de Lima-graduandas do curso de Medicina-FCS-UFGD-XIIIa turma

 

REFERÊNCIAS

1. VAILLANT, G.E. A história natural do alcoolismo revisitada. 1a  edição. Editora Artes Médicas Sul. São Paulo. 1999.
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4. ROBINSON, T.E.; BERRIDGE, K.C. Addiction. Annu Rev Psychol 2003; 54:25–53.

 

5. KLUVER, H.; BUCY, P.C. Preliminary analysis of functions of the temporal lobes in monkeys. Arch Neurol Psychiatry 1939; 42:979– 1000.

 

6. OLDS, J.; MILNER, P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain. J Comp Physiol Psychol 1954; 47:419–427.

 

7. JENTSCH, J.D.; TAYLOR, J.R. Impulsivity resulting from frontostriatal dysfunction in drug abuse: implications for the control of behavior by reward-related stimuli. Psychopharmacology (Berl) 1999; 146:373–390.

 

8. BUSH, G. et AL. Dorsal anterior cingulate cortex: a role in reward-based decision

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9. GOLDSTEIN, R.Z.; VOLKOW, N.D. Drug addiction and its underlying neurobiological basis: neuroimaging evidence for the involvement of the frontal cortex. Am J Psychiatry 2002; 159:1642– 1652.

 

10. CARDINAL, R.N. et al. Emotion and motivation: the role of the amygdala, ventral striatum, and prefrontal cortex. Neurosci Biobehav Rev 2002; 26:321–352.

 

 

11. EVERITT, B.J. et al. Appetitive behavior: impact of amygdala-dependent mechanisms of emotional learning. Ann NY Acad Sci 2003; 985:233–250.

 

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14. SELLINGS, L.H.; CLARKE, P.B. Segregation of amphetamine reward and locomotor stimulation between nucleus accumbens medial shell and core. J Neurosci 2003; 23:6295–6303.

 

15. DI CIANO, P. et al. Differentia involvement of NMDA, AMPA/kainate, and dopamine receptors in the nucleus accumbens core in the acquisition and performance of Pavlovian approach behavior. J Neurosci 2001; 21:9471–9477.

 

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