- Introdução
Estudos discutidos pelos autores relatam aumento da atividade noradrenérgica em pessoas com transtorno do estresse pós-traumático (PTSD). Alterações na regulação pelos receptores α-2 são investigadas como um possível mecanismo. [Nota editorial, 2026-10-03: o artigo testa um modelo de medo condicionado em ratos, não uma causa universal de TEPT nem um tratamento humano. Números de animais, contexto B e ordem da administração foram cotejados com métodos e resultados primários.]
Em busca de um modelo animal para PTSD, os pesquisadores bloquearam farmacologicamente os receptores α-2 adrenérgicos de ratos a fim de que, quando expostos a uma situação de medo, desenvolvam uma memória traumática que será diferenciada de uma memória normal de medo por uma série de critérios. O primeiro é a generalização, pois, como se sabe, pacientes não mostram uma associação normal entre o medo e a situação de perigo em potencial, tendendo a disparar uma resposta de medo ou stress em situações inapropriadas.
A segunda característica é a resistência a desestabilização normalmente sofrida por outros tipos de memória. Entende-se por desestabilização o enfraquecimento de determinadas sinapses responsáveis por memórias recém evocadas que, para continuarem presentes em nossas mentes, devem ser novamente reforçadas (reconsolidação). Fármacos que interferem na reconsolidação serão utilizados para investigar a resposta de medo após a evocação; os resultados não equivalem a demonstrar apagamento literal da memória.
Por fim, a capacidade dos receptores NMDA de facilitar a desestabilização de memórias será utilizada nos ratos no modelo de PTSD para avaliar uma potencial abordagem terapêutica.
- Métodos
Para inibir os receptores α-2 citados foi utilizada a droga ioimbina. Já para impedir a reconsolidação de memórias, canabidiol e clonidina foram escolhidos e D-cicloserina atuará como agonista parcial dos receptores NMDA. Para causar o estimulo de medo, foram empregadas uma caixa A feita de alumínio na qual os ratos eram ambientados em um primeiro momento, amedrontados em choques elétricos em um segundo e, por fim, expostos novamente, mas sem estímulos dolorosos para se recordarem o ocorrido no segundo momento.
Para avaliar a generalização do medo, os ratos foram colocados em uma caixa B de vidro. Como critério para medo, foi medido o tempo em que os ratos permaneciam paralisados nos dois contextos além da pressão sistólica após os eventos. Durante o teste A foi medido o tempo de paralisação na caixa A e de teste B, o tempo de paralisação na caixa B.
- Resultados
3.1. Experimento 1: Efeito de facilitação da ioimbina na consolidação de memória induz a expressão do medo generalizado acompanhado de aumento na pressão sistólica
Após as etapas de familiarização e condicionamento (estimulo doloroso), 36 ratos foram divididos em 4 grupos, dos quais 2 foram tratados imediatamente enquanto os outros foram tratados depois de 6h. Um grupo tratado imediatamente e um tratado no período de 6h receberam veículo inerte ao invés de ioimbina. Os ratos foram relembrados no contexto A e colocados no contexto B e então observados.
Foi observado que ratos que receberam ioimbina em 0h expressaram mais medo que os demais no contexto B, resultado que sugere medo generalizado. Em experimento separado com28 ratos, observou-se aumento da pressão sistólica no contextoB após a administração imediata de ioimbina.
3.2 Experimento 2: expressão de medo generalizado é de longa duração
O experimento 1 foi repetido, porém os grupos foram tratados todos em 0h e observados no contextoA em 14 ou28 dias após o estímulo doloroso, seguido do contextoB no dia seguinte para ser avaliada a durabilidade dessa memória formada.
Neste teste, as memorias consolidadas com ioimbina se mostraram duradouras.
3.3. Experimento 3: generalização do medo é associada com a ativação de β-adrenoceptores cerebrais
Para investigar a contribuição dos β-adrenoceptores centrais e periféricos para a atividade noradrenérgica aumentada e medo generalizado induzidos por ioimbina, 53 animais foram divididos em 6 grupos baseados no pretratamento dado imediatamente após o condicionamento (veículo, β-antagonista com ação central propranolol ou β-antagonista periférico nadolol) e tratamento dado 10 minutos depois (veículo ou ioimbina).
Os resultados mostram que o grupo de ratos que recebeu propranolol teve menor tempo de paralisação, mostrando sua capacidade de inibir o medo generalizado induzido por ioimbina.
3.4. Experimento 4: medo consolidado sob a influência de ioimbina é mais resistente à extinção
Para investigar se a super-consolidação de uma memória de medo induzida por ioimbina pode afetar sua extinção, 22 animais foram divididos em 2 grupos baseados na administração de fármaco imediatamente após o condicionamento (veículo e ioimbina). Foram submetidos aos testes A e B e a uma sessão de extinção, com reexposição ao contexto sem choque. Os testes e a sessão de extinção ocorreram sem administração de fármacos. Em seguida foram repetidos os testes A e B.
A extinção foi avaliada em uma sessão de 15 minutos, dividida em cinco blocos de três minutos, com reexposição ao contexto A sem estímulo doloroso e sem administração de fármacos. Os ratos previamente tratados com ioimbina adquiriram a extinção mais lentamente e a retiveram menos que os controles, mantendo maior expressão de medo nos testes A e B repetidos.
3.5. Experimento 5: memória de medo consolidada sob a influência da ioimbina se torna susceptível à interrupção da reconsolidação após a potencialização da desestabilização
Para investigar se a super-consolidação da memória de medo induzida por ioimbina pode afetar a susceptibilidade de ter a reconsolidação interrompida, 58 animais foram divididos em 6 grupos, baseados no tratamento dado após o condicionamento (veículo ou ioimbina) e tratamento dado imediatamente após uma rápida sessão de recuperação no dia seguinte (veículo, clonidina ou canabidiol).
A clonidina e o canabidiol foram capazes de interromper o processo de reconsolidação, dado o tempo reduzido de congelamento mostrado no teste A no grupo tratado com veículo, mas o mesmo não aconteceu no grupo tratado com ioimbina. O teste B mostrou que, em todos os grupos tratados com ioimbina, houve grande tempo de paralisação, indicando generalização do medo.
Para avaliar se a potencialização da desestabilização da super-consolidação da memória de medo com D-cicloserina pode viabilizar os efeitos de interrupção da reconsolidação do canabidiol e da clonidina, o mesmo teste foi repetido com ratos, porém todos receberam D-cicloserina 30 minutos antes da recuperação de memória.
Os efeitos de interrupção da reconsolidação da clonidina e do canabidiol foram observados durante o teste A em todos os grupos pela redução do tempo de paralisação, assim como no teste B, mostrando que esses ratos não mais apresentam generalização do medo.
Foi ainda mostrado que a D-cicloserina por si só não é capaz de interferir na recuperação, expressão e extinção da memória, por meio de mais um experimento onde ratos foram divididos em 2 grupos baseados no tratamento com veículo e D-cicloserina, e não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos nos testesA eB após a sessão de recuperação.
- Discussão
Os experimentos mostraram que a administração de ioimbina durante o contexto de formação da memória de medo dificulta restringir a resposta de medo ao contexto condicionado e se acompanha de aumento da pressão sistólica, mostrando que a atividade aumentada de noradrenalina nesse momento leva ao desenvolvimento de medo generalizado. Além disso, como o experimento 2 indica, a memória “anormal” de medo induzida por ioimbina é mantida por pelo menos 29 dias e também são resistentes à extinção (experimento 4), corroborando com os achados de memórias do tipo do transtorno do estresse pós-traumático.
O experimento 3, ao mostrar que o bloqueio de receptores adrenérgicos β centrais bloqueia o desenvolvimento de medo generalizado, indica que esses receptores estão envolvidos na formação de memórias aversivas. E o 5, que um agonista parcial de receptores NMDA é capaz de potencializar a desestabilização dessas memórias, permitindo a ação de interrupção da reconsolidação do canabidiol e da clonidina.
Por fim, o artigo ressalta dois aspectos importantes. A expressão de medo generalizada pode ser melhorada por intervenções farmacológicas que potencializem a desestabilização e que interrompam a reconsolidação e que os mecanismos de ação da droga capaz de interromper a reconsolidação pode não ter relação com os mecanismos neuroquímicos responsáveis por induzir a memória de medo generalizado (clonidina e canabidiol).
Bruno Ernandes- graduando do curso de Medicina-FCS-UFGD-XVa turma
Victor Colpo- graduando do curso de Medicina-FCS-UFGD-XVIIa turma