Nota editorial (2026-10-03): revisão histórica de 2015. Resultados em roedores não equivalem a eficácia clínica no tratamento da ansiedade. Antagonismo de CB1 não é recomendação terapêutica: a EMA recomendou suspender rimonabanto em 2008 por riscos psiquiátricos. Referências não recuperadas são indicadas como ausentes, sem inventar mecanismos ou indicação.
Resumo:
O medo é uma das emoções mais esclarecidas em termos de mecanismos cerebrais. A busca pela compreensão dos mecanismos de aprendizagem associados ao medo condicionado tem sido cada vez maior nos últimos anos, mediante a constatação de que eles podem participar da etiologia dos transtornos de ansiedade humanos. Baseando-se na atuação dos canabinoides nesses distúrbios, foram investigados moduladores desse sistema em estudos experimentais, sem estabelecer indicação clínica de antagonistas sintéticos para esses transtornos. O presente artigo busca compreender a atuação dos canabinoides no condicionamento do medo.
O medo é uma resposta adaptativa gerada na presença de estímulos que configuram um contexto ameaçador à homeostase. 1,39 Os sistemas neurais responsáveis por essa resposta são organizados hierarquicamente, de modo que possam retornar a atividade de base quando a ameaça se torna inexistente. 2,3 Trata-se de uma emoção básica, que pode ser interpretada como uma associação cognitiva que relaciona a experiência do medo aos seus eventos, resultados e significados. 4
Os transtornos de ansiedade são caracterizados pelo medo excessivo e comportamentos de esquiva, muitas vezes em resposta a objetos ou situações específicas, na ausência de verdadeiro perigo , e eles são comuns na população em geral. 5,6
Na segunda metade do século XIX, Darwin iniciou estudos sobre a neurobiologia do medo. 7,40 Desde então, vários modelos foram propostos na investigação dos comportamentos emocionais, mas o condicionamento Pavloviano mostrou-se o mais adequado. 8 Esse modelo consiste em uma aprendizagem associativa, na qual um estímulo condicionado inicialmente neutro, como um tom, é associado a um estímulo incondicionado aversivo, como um choque nas patas. 9,10 Essa associação resulta em um conjunto de respostas comportamentais e
fisiológicas, conhecido como resposta condicionada, que permite ao animal escapar ou adaptar-se ao estímulo não condicionado. 11,12,13 Após o emparelhamento desses estímulos, o estímulo condicionado adquire a capacidade de induzir a resposta condicionada, de maneira independente. Essa é uma evidência observável de que nesse processo, uma memória emocional é estabelecida. 9,10
Após o condicionamento, a memória do medo de curto prazo adquirida está consolidada em uma memória mais estável a longo prazo , um processo que envolve uma nova expressão gênica e síntese de proteínas. 14 Interferências farmacológicas em mecanismos de consolidação ou reconsolidação alteraram respostas de memória em modelos experimentais; isso não demonstra apagar permanentemente memórias de medo em pessoas. 15
O sistema neural responsável pela aprendizagem associativa do medo e pela sua expressão é coordenado pela amígdala. 16,17 Esses circuitos envolvem as áreas sensoriais responsáveis pelo processamento do estímulo, que convergem para o núcleo lateral da amígdala, onde ocorre a aprendizagem, através da plasticidade sináptica e, em seguida, flui para o núcleo central, onde ocorre a expressão de respostas condicionadas – controle do
comportamento defensivo, congelamento, e as respostas autonômicas e endócrinas. 18-21.
Acredita-se que o mecanismo de aprendizagem associativa Hebbiana e a plasticidade sináptica estejam sujeitos à atuação de neuromoduladores, como os transmissores de monoamina, como norepinefrina e dopamina, liberados em situações emocionais para regulação da atividade glutamatérgica. 22-26 Esse modelo, no qual monoaminas atuam na modulação da aprendizagem e neuromoduladores atuam no condicionamento do medo, é denominado modulação heterossináptica da plasticidade. 22
O sistema endocanabinóide parece ter um papel importante em aspectos específicos da aprendizagem e da memória. Os Canabinóides endógenos, ECBs, são mensageiros retrógrados que atuam no feedback inibitório tanto da transmissão excitatória quanto inibitória, através da ativação de receptores CB1 pré-sinápticos. Os ECBs também atuam como mediadores de várias formas de plasticidade sináptica, e sua desregulação está associada a transtornos de humor. 27
Os receptores CB1 e CB2 pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G. 28 O receptor de CB1 está amplamente distribuído nos terminais neuronais 29,30, enquanto os receptores CB2 estão extensivamente expressos no sistema imunitário, embora também estejam presentes no cérebro. 31-33.
O aumento do cálcio intracelular é fator desencadeante para que o precursor de endocanabinóide acoplado à membrana seja sintetizado, clivado e liberado
Após essa interação, há reações em vários componentes intercelulares, que incluem a inibição da AC, abertura dos canais de potássio, diminuindo a transmissão dos sinais e fechamento dos canais de cálcio voltagem-dependentes, levando a um decréscimo na liberação de neurotransmissores.
O elevado nível de expressão dos receptores CB1 em áreas do cérebro envolvidas na regulação das funções de humor e cognição como amígdala, córtex pré-frontal e hipocampo, corrobora o papel do sistema Endocanabinóide em processos emocionais, regulação de humor e ansiedade e na fisiopatologia da depressão.
O receptor CB1 exerce influência sobre a regulação glutamatérgica e GABAérgica na ansiedade. Os endocanabinóides ativam os receptores CB1, e através de um mecanismo retrógrado, diminuem a liberação desses neurotransmissores. 34 O elevado nível de expressão dos receptores CB1 em áreas do cérebro envolvidas na regulação das funções de humor e cognição como amígdala, córtex pré-frontal e hipocampo, corrobora o papel do sistema endocanabinóide em processos emocionais, regulação de humor e ansiedade e na fisiopatologia
da depressão. 38
A ativação dos receptores CB1 em diferentes áreas do cérebro parece promover comportamentos distintos. No estudo de Roohbakhsh et al. (2007), a administração de um agonista de CB1 no CA1 do hipocampo dorsal de ratos produziu comportamento do tipo ansiogênico; Moreira et al. (2008) estudaram inibição de FAAH em camundongos e observaram efeitos do tipo ansiolítico dependentes de CB1. Nota editorial (2026-10-03): não foi confirmada a correspondência das referências 35–36 com toda a lista regional original, que foi omitida neste ponto. A referência específica de Marco e Rubino (2009) não foi recuperada para essa afirmação. Não se infere saturação regional de receptores nem eficácia clínica desses modelos.
Caroline de Barros Viegasa, Letícia Mie Moriyaa, Sandro Barreto dos Santosa: Acadêmicos de medicina da FCS/ UFGD – XIIIa turma
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