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Nota editorial (2026-10-03): título delimitado ao modelo experimental em camundongos neonatos; o estudo não avaliou consumo humano de Cannabis ou tratamento da demência. Pesquisadores conseguiram esclarecer mecanismos importantes envolvidos na formação da circuitaria cerebral em camundongos em desenvolvimento. A equipe também observou que a administração de tetraidrocanabinol (THC), substância psicoativa presente na Cannabis, provoca retração de axônios talamocorticais nesse modelo animal. Esses resultados podem orientar pesquisas sobre o papel dos canabinoides na reorganização de circuitos; não demonstram efeitos do consumo em humanos nem recuperação de danos cerebrais em pessoas com demência.
A atividade neural possui um papel importante na formação dos circuitos neurais. No entanto, ainda não se sabe muito sobre quais atividades neurais estão envolvidas nesse processo de formação. Ele é especialmente complexo em projeções do tálamo para o córtex. Sobre elas, os pesquisadores sabiam apenas que à medida que se desenvolvem, as projeções desnecessárias são eliminadas, e apenas as corretas permanecem. Um grupo de pesquisadores liderado por Fumitaka Kimura, professor associado do Departamento de Neurociência Molecular da Universidade de Osaka, conseguiu explicar o envolvimento de inúmeros mecanismos na formação desse circuito neural. Os cientistas também publicaram evidências de que a administração de agonistas CB1, incluindo THC, provoca retração de axônios talamocorticais em camundongos em desenvolvimento.
Nesse estudo, o grupo de pesquisadores descobriu que em uma seção diferente do córtex, a regra que determinava a força sináptica entre neurônios (plasticidade dependente do tempo dos disparos, chamado STDP na sigla em inglês) mudava repentinamente em um certo ponto do desenvolvimento. A partir desse achado, o grupo examinou se uma mudança similar no STDP ocorria também na projeção do tálamo e do córtex. Eles descobriram que, inicialmente, as sinapses eram fortalecidas graças à atividade sincronizada dos neurônios pré-sinápticos talâmicos e pós-sinápticos corticais. Mas depois das projeções terem se espalhado, as atividades sincronizadas enfraqueceram quase todas as sinapses, eliminando assim projeções desnecessárias para habilitar outras mais sistemáticas. À medida que as sinapses eram enfraquecidas, canabinóides endógenos são liberados pelas células neurais através dessas atividades sincronizadas, levando à uma regressão das projeções desnecessárias. Os pesquisadores também confirmaram essa regressão com a administração experimental de agonistas canabinoides exógenos.
Essas descobertas podem ter um impacto nas pesquisas que focam no avanço do nosso entendimento sobre mecanismos envolvidos na formação de circuitos neurais e motivam hipóteses de novas pesquisas, sem demonstrar recuperação cerebral ou terapia para demência. Além disso, os achados fornecem dados sobre os efeitos da administração de agonistas CB1 em circuitos de camundongos neonatos; não constituem demonstração direta dos efeitos do consumo de Cannabis no cérebro humano.
Developmental Switch in Spike Timing-Dependent Plasticity and Cannabinoid-Dependent Reorganization of the Thalamocortical Projection in the Barrel Cortex
- Chiaki Itami1,2, Jui-Yen Huang2,3, Miwako Yamasaki4, Masahiko Watanabe4, Hui-Chen Lu2,3, and Fumitaka Kimura5
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Author contributions: C.I. and F.K. designed research; C.I., J.-Y.H., M.Y., M.W., H.-C.L., and F.K. performed research; C.I. and F.K. analyzed data; C.I. and F.K. wrote the paper.
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The Journal of Neuroscience, 29 June 2016, 36(26): 7039-7054; doi: 10.1523/JNEUROSCI.4280-15.2016
The formation and refinement of thalamocortical axons (TCAs) is an activity-dependent process (Katz and Shatz, 1996), but its mechanism and nature of activity are elusive. We studied the role of spike timing-dependent plasticity (STDP) in TCA formation and refinement in mice. At birth (postnatal day 0, P0), TCAs invade the cortical plate, from which layers 4 (L4) and L2/3 differentiate at P3-P4. A portion of TCAs transiently reach toward the pia surface around P2-P4 (Senft and Woolsey, 1991; Rebsam et al., 2002) but are eventually confined below the border between L2/3 and L4. We previously showed that L4-L2/3 synapses exhibit STDP with only potentiation (timing-dependent long-term potentiation [t-LTP]) during synapse formation, then switch to a Hebbian form of STDP. Here we show that TCA-cortical plate synapses exhibit robust t-LTP in neonates, whose magnitude decreased gradually after P4-P5. After L2/3 is differentiated, TCA-L2/3 gradually switched to STDP with only depression (t-LTD) after P7-P8, whereas TCA-L4 lost STDP. t-LTP was dependent on NMDA receptor and PKA, whereas t-LTD was mediated by Type 1 cannabinoid receptors (CB1Rs) probably located at TCA terminals, revealed by global and cortical excitatory cell-specific knock-out of CB1R. Moreover, we found that administration of CB1R agonists, including Δ9-tetrahydrocannabinol, caused substantial retraction of TCAs. Consistent with this, individual thalamocortical axons exuberantly innervated L2/3 at P12 in CB1R knock-outs, indicating that endogenous cannabinoid signaling shapes TCA projection. These results suggest that the developmental switch in STDP and associated appearance of CB1R play important roles in the formation and refinement of TCAs.
SIGNIFICANCE STATEMENT It has been shown that neural activity is required for initial synapse formation of thalamocortical axons with cortical cells, but precisely what sort of activities in presynaptic and postsynaptic cells are required is not yet clear. In addition, how activity is further translated into structural changes is unclear. We show here that the period during which spike timing-dependent long-term potentiation and depression (t-LTP, t-LTD) can be induced closely matches the time course of synapse formation and retraction, respectively, at the thalamocortical synapse. Moreover, administration of cannabinoid agonists, which mimic t-LTD, caused TCA retraction, suggesting that cannabinoids translate physiological changes into morphological consequences.
Disponível em: http://www.jneurosci.org/content/36/26/7039